195511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiopiráno- és bentiepino-pirazolok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 511 2 A találmány szerinti eljárásnak, azaz az (I) általános képlett) vcgyülctek előállítására szolgáló eljárásnak az. előnyös foganatosítás! módját az alábbiakban részletesen ismertetjük. 1. ábra szerinti eljárás: A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet a (II) általános képletfl vegyület vagy sója és a (111) általános képletű vegyület vagy sója reagáltatásával állítjuk elő. A reakciót általában'olyan oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétesen a reakciót. így például végezhetjük metanol, etanol, propapol, tetrahidrofurán, kloroform, ccctsav és hasonló oldószerekben. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és melegítés vagy hűtés mellett is végezhető. A reakcióban adott esetben a (III) általános képletű vegyületben található nitrogénatomot a szokásosan alkalmazott aminocsoport-védőcsoporttal (például t-butoxikarbonil-csoporttal) láthatjuk cl. Ez az eljárás is a találmány tárgyát képezi. 2. ábra szerinti lépés: Az (Ib) általános képletű vegyületet az (la) általános képletű vegyületnek Rjj csoport bevezetésére alkalmas reagenssel történő reakciójával állíthatjuk elő. Az előnyösen alkalmazható, RjJ képletű csoport bevezetésére alkalmas reaktáns a (XV) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben En jelentése a fent megadott és Y jelentése savmaradék csoport, mint például halogénatom. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószerek lehetnek például az N,N-dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrahidrofurán és hasonlók. A reakciót előnyösen szerves vagy szervetlen bázis, mint például alkálifém (például nátrium), alkáliföld fém (például kálcium), alkálifém- vagy alkáltföldfémhidrid (például nátriumhidrid, kálciuinhidrid stb.), alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid, kálciumhidroxid stb.), alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát (például nátriumkarbonát, káliuirjkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát stb.), alkálifém- vagy alkáliföl dfém-alkoxid (például nátrium-etoxid, lítium-metoxid, magnézium-metoxid), trialkil-ainin (például trietilamin), piridin, biciklo-diaza-vegyület (például 1,5-diaza-biciklo{3,4,0]nonén-5,l,5-diaza-biciklo[5,4,Ö]undecán-5, stb.), és hasonlók jelenlétében végezzük. A reakcióhőmérséklet nem döntő befolyású és a reakciót hűtés vagy melegítés közben is végezhetjük. 3 3. ábra szerinti lépés: Az (Id) általános képletű vegyületet az (Ic) általános képletű vegyület oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt általában heterociklusos gyűrűkben található kénatom oxidálására alkalmazott oxidálószer (például m-klór-perbenzoesav, hidrogénperoxid stb.) alkalmazásával hajtjuk végre. Amennyiben az (Ic) általános képletű kiindulási vegyüietre számítva egy ekvivalens mennyiségű oxidálószert alkalmazunk, főtermékként az (Id) általános képiéin szulfoxidot kapjuk. Amennyiben az (le) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva két ekvivalens oxidálószert alkalmazunk, főtermékként az (Id) általános képletű szulfont kapjuk. A reakciót általában olyan oldószerben végezzük, amely a reakciót nem befolyásolja ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például a metanol, az etanol, a propanol, a letrahidrofurán, a kloroform, a diklórmctán és hasonló oldószerek. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakció, hűtés vagy melegítés mellett is végezhető. 4. ábra szerinti lépés: Az (If) általános képletű vegyületet az (le) általános képletű vegyületből a karboxi-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő. Az e lépésben alkalmazott védőcsoport-eltávolítási eljárás a hidrolízis. A hidrolízist előnyösen szerves vagy szervetlen sav (például sósav, kénsav, ccetsav, trilluor-ecetsav stb.), illetve szerves vagy szervetlen bázis (például nátriumhicroxid stb.) jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót általában olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például a víz, a metanol, az etanol, a propanol, az ecetsav és hasonló oldószerek. A reakciót hűtés vagy melegítés mellett végezhetjük. 5. ábra szerinti lépés: Az (Ih) általános képletű vegyületet az (lg) általános képletű vegyület redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót a szokásos eljárásoknak megfelelően, például redukálószert (például vas és ammóniumklorid kombinációt alkalmazva, stb.), katalitikus hidrogénezést és hasonló módszereket alkalmazva végezhetjük. A redukciót olyan oldószerben végezzük, amely azt nem befolyásolja ellentétes irányban. Ilyen oldószerek lehetnek például a víz, az etanol, a propanol, az izobutanol, az N,N-dimetil-formamid, a tetrahidrofurán, a kloroform, és hasonlók. A redukciót melegítés vagy hű tés közben végezzük. 6. ábra szerinti lépés: Az (Ij) általános képletű vegyületet az (Ii) általános képletű vegyület alkilezési reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen Lewis-sav (például bórtrifluorid, bórtribroinid stb.), hidrogénbromid, hidrogénjodid és hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót általában oldószer alkalmazása nélkül végezzük, vagy olyan oldószert alkalmazhatunk, amely nem befolyásolja azt ellentétes irányban. Ilyen oldószer lehet például a kloroform, a diklórmetán, a széntetraklc rid és hasonló oldószerek. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és a reakciót általában hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre. Kiindulási anyag előállítása a 7. ábra szerint: A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (IV) 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
