195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 adtunk 20 perc alatt 310 cm3 1,6 mólos n-butil-lítiunioldatot 750 cm3 tetraliidrofuránban feloldott 73 g mennyiségű 4-mctoxi-0,/3-dibróm-sz,lirolhoz, majd hagytuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék 20 °C körüli hőmérsékletre és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten kevertettük még 1 óra hosszat. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C körüli értékre emelkedjék, majd 12 óra hosszat kevertetjük a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 1 kg mennyiségű zúzott jégre öntjük. A vizes oldatot 1 liter dietii-éterrel extraháljuk, majd kétszer 500 cm3 metilén-kloriddal. A szerves frakciókat egyesítjük, 250 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 800 cm3 etil-acetáttal 10 percig kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot — amely nem oldódott — szűréssel választják el. Ilyen módon — 550 cm3 acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után — 25 g 3-{4-benzil-l-piperazinil)-3- (4-metoxi-fenil-imino)-l-(4-mctoxi-fenil)-l-propint kapunk, amely 161 °C-on olvad. 4-metoxi-/3,j3-dibróm-sztiro!-t olyan módon lehet előállítani, ahogy H. J. Bestman és K. Li leírta [Chem. Bér., 115, 828(1982)]. 12. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,8 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4- hidroxi-fenil)-l-aza-spiro [4.5] deka-1,3,6,9-tetraén-8-ónból és 100 cm3 1,2,4-triklór-benzolból indulunk ki. Ilyen módon — acetonitril és dimetil-formamid 70:30 térfogatarányú elegyének 30 cm3-bő! átkristályosítva — 1,9 g 3-(4-benzil-l-piperazinil)-l-(4-hidroxi-fenil)-7H- pirrolo[l,2-a]-7-azepinont kapunk, amely 186 °C-on olvad. o 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-hidroxi-fenii)-l-aza-spiro-[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont a következő módon lehet előállítani: 100 °C körüli hőmérsékleten tartunk !2 óra hosszat egy olyan elegyet, amely 150 cm3 ecetsavban feloldott 6,3 g mennyiségű 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-metoxifenil)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t és 100 cm3 48%-os hidrogcn-bromid-oldatot tartalmaz. 20 °C körüli hőmérsékletre való visszahfllés után szárazra pároljuk az oldatot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson. A maradékhoz 200 g zúzott jeget adunk, majd 500 cm3 11 normálvizes ammónium-hidroxidoídatot. A vizes oldatot kétszer 300 cm3 kloroformmal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 cm3 kloroformban és az oldatot 120 g mennyiségű, előzőleg egy 3,2 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilíciumdioxidra öntjük. Először 1 liter kloroformmal extrahálunk és a kapott eluátumot elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének 1 literével extrahálunk és a kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 3,8 g 2-(4-benzil-l-piperazinil)-4-(4-hidroxi-fenil)-l-azaspiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, gesztenyebarna hab formájában. Rí =0,19 (vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szilí. cium-dioxi-on; az eluálószer: kloroform és metanol 90 :10 tér fogat arányú elegye). Tömegspektrum: m/z = 411 (MÉ+). 2-(4-benzil- l-piperazinil)-4-(4-metoxi-fenil)-l-aza-spiro-[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy all. példában leírtuk. 13. példa: Úgy járunk el, ahogy az 5. példa ismertetésekor leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 15,2 g 2-(4-aîlil-1 -piperazinil)-4-(fenil-tio)-l-aza-spiro [4.5]deka-l,3,6,9-tetraén- 8-on-ból és 150 cm3 1,2,4-triklór-benzol-bói indulunk ki. A kapott maradékot ismét feloldjuk, 300 cin3 kloroformban. Az így kapott oldatot 300 g szilícium-dioxidra öntjük, amelyet előzőleg egy 4,2 cm átmérőjű oszlopban helyeztünk el. Először 1 liter kloroformmal eluálunk, és a kapott eluátumot elvezetjük. Ezután kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyének 3 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 15 cm3 acctonban. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 15 cm3 acetonbar: feloldott 1,9 g oxálsavat, A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk és 10 cm3 dietii-éterrel mossuk. Ilyen módon 2,45 g 3-(4-ailil-I-piperazinil)-l-(fenil-tio)- 7H pirrolo[ 1,2-a]-7-azepinon-dioxalátot kapunk, amely 225 °C-on olvad. 2- (4-al!il-l-piperazinil)-4-(fenil-tio)-l-aza-spiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 25 g 3- (4-aUiI-l-piperaz.inil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-(fenilíio)-l-propin-ból és 125 cm3 koncentrált kénsavoldatból ind ílunk ki. Ilyen módon 15,2 g 2-(4-allil-1-piperazinil)-4- (fenil-tio)-l-aza-sgiro[4.5]deka-l,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 175 C-on olvad. 3- (4-allil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenil-imino)-l-(fenil-tio)-l-propint úgy lehet előállítani, ahogy a 4. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 500 cm3 dictiléterben feloldott 54 g mennyiségű N-(diklór-metilén)p-anizidin-ből, 450 cm3 dietil-éterben feloldott 67 g mennyiségű 4-allil-piperazin-ból és (fenil-tio)-etinil-lítium olyan oldatából indulunk ki, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 250 cm3 tetraliidrofuránban feloldott 34,4 g mennyiségű (fenil-tit»)-acetilént reagáltattunk 154 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal, Ilyen módon — 150 cm3 acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után - 32 g 3-(4-allil-l-piperazinil)-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-(fenil-tio)-l-propint kapunk, amely 75 °C-on olvad. 14. példa: 100 cm3 kloroformban feloldott 3 g 3-( 1 -piperazinil)l-fer:il-7H-pirrolo[l,2-a]-7-azepinonhoz és 1,46 g 4-(dinietii-amino)-piridin-hez hozzáadunk 5 cm5 kloroformban feloldott 1,45 g propargil-bromid-ot. Az oldatot 12 órán keresztül kevertetjük 55 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet — miután 20 °C körüli hőmérsékletre visszahűlt — 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott maradékot feloldjuk 100 cm3 metilén-kloridban. Ezt az oldatot 80 g 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
