195510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo[1,2-a]azepinon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 510 2 csökkentett nyomóson szárazra pároljuk. A maradékot 120 cm3 etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5,7 g 3- 4-[4-(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil -l-fenil-7H- pirrolo[l,2-a]-7-azepinon-t kapunk, amely 129 °C-on olvad. 2- {4-[4-(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil) -4-fenill-aza-spiro[4.5]deka-l ,3,6,9-tctraén-8-on-t úgy lehet előállítani, ahogy all. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 135 cm3 kénsavból, valamint 21,4 g menynyiségű, 80 cm3 ecetsavban feloldott 3-{4-[4-(etoxikarbonü)-benzil]-1 -piperazinil}-3-(4-metoxi-fenil-imino)- 1-fenil-l-propin-ból indulunk ki. Diizopropil-éterben végrehajtott eldörzsölés után 12,4 g 2-{4-[4-(etoxi-karbonil)-benziI]-l-piperazini!}-4-fenil-l-aza-spiro[4.5]dekal,3,6,9-tetraén-8-ont kapunk, amely 199 °C-on olvad. 3- {4-[4-(etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil)-3-(4- metoxi-fenil-imino)-l-fenil-l-propin-t a következő módon lehet előállítani: 31,4 g mennyiségű, 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott és nitrogén atmoszférában tartott N-(diklórmetilén)-p-anizidin-hez hozzáadunk 15 °C körüli hőmérsékleten 15 perc alatt egy olyan oldatot, amely 250 cm3 tetrahidrofuránban feloldva 38,2 g 4-[4-(etoxikarbonil)-benzil]-piperazin-t tartalmaz, és a keverést továbbfolytatjuk 1 órán keresztül, 20 °C körüli hőmérsékleten. Az így képződött csapadékot szűréssel eltávolítjuk. Az így kapott oldatot —70 °C körüli hőmérsékleten 30 perc alatt hozzáadjuk 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott fenil-etinil-lítiumhoz, amelyet előzőleg úgy készítettünk, hogy -70 °C körüli hőmérsékleten reagáltatunk 64,1 g mennyiségű, 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott fenil-acetilén-t 385 cm3 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy komponensei reagáljanak egymással 1 óra 30 percen keresztül —70 °C-on, majd 2 órán keresztül —20 °C-on, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 20 °C körüli értékre emelkedjék. A reakcióelegyet 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot felvesszük 700 cm3 desztillált vízben és négyszer 500 cm3 metilénkloriddal extraháljuk. A szerves frakciókat egyesítjük és 500 cm3 desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 200 cm3 nietilén-kloridban és az oldatot 2 kg mennyiségű, előzőleg egy 8 cm átmérőjű oszlopban elhelyezett szilícium-dioxidra öntjük. Először 1 liter metilén-kloriddal, majd metilén-klorid és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 1 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumokat elvezetjük. Ezt követően metilén-klorid és metanol 99 :1 térfogatarányú elegyének 15 liternyi mennyiségével eluálunk és az így kapott eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ilyen módon 21,4 g 3-{4-[4- (etoxi-karbonil)-benzil]-l-piperazinil}-3-(4-metoxi-fenilimino)-l-propin-t kapunk, barna olaj formájában. Rf = 0,36 (szilícium-dioxid-gélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat; az eluálószer melilén-klorid és metanol 96:4 térfogatarányú elegye). 21. példa: 30 cm3 etil-alkoholban szuszpendált és nitrogénatmoszféra alatt lévő 1,2 g 3-{4-[4-(etoxi-karbonil)-ben- 12 z.il j-1 -piperazinil }-l -fenil -7H-pirrolo[l,2-aj-7-azepinonhoz — amelyet a 20. példa szerint készítettünk - keverés közben hozzáadunk 20 °C körüli hőmérsékleten 5 perc alatt 3 cm3 desztillált vízben oldott 0,2 g kálium-hidroxid-ot. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on tartjuk 4 órán keresztül. Az oldat visszahfllése után beadagolunk 10 cm3 1 normálvizcs kálium-hidroxid-oldatot és háromszor mossuk az elegyct összesen 150 cm3 mennyiségű metilénkloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nnradékot feloldjuk 5 cm3 metilén-kloridban és az oldatot 40 g. előzőleg egy 1 cm átmérőjű oszlopba töltött szilícium-dioxidra öntjük. Először ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyének 2,5 literével eluálunk és az eluátumot elvezetjük. Ezután 1 liter metanollal eluálunk és az eluátumot 40 °C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2-metil-2-butanolból végrehajtott átkristályosítás után 0,6 g 3-[4-(4- kíirboxi-bcnzil)-1 -pipcrazinilj-1 -fenil-711-pirrolol 1,2-a]-7- azepinon-t kapunk, káliumsója formájában. R? = 0,30 (szilícium-dioxid-os vékonyréteg-kromatográfiás módszer; az eluálószer 98 :2 térfogatarányú kloroform/metanol elegy). Találmányunk azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is vonatkozik, amelyek (l) általános képletű vegyületeket tartalmaznak szabad formában, illetve ssvaddíciós sóik vagy bázisokkal alkotott sóik formájában - ezeknek a sóknak gyógyászati szempontból elfogadhatóknak kell lennieük -; tisztán vagy olyan kompozíciók formájában, amelyekben ezek a vegyületek valamilyen más,, gyógyászati szempontból kompatibilis termékkel vannak társítva, amelyek lehetnek mertek vagy fiziológiailag aktívak. A találmányunk szerinti gyógyszereket szájon keresztül, parenterálisan vagy végbélen keresztül lehet alkalmazni. Az orálisan alkalmazható, szilárd készítmények lehetnek tabletták, pirulák, porok (zselatinkapszulákban vagy ostyákban) vagy granulátumok. Ezekben a készítményekben a találmány szerinti aktív anyag össze van keverve egy vagy több inert hígítószerrel - így amidonnai, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal. Ezek a készítmények tartalmazhatnak nemcsak hígítószerszerepet betöltő komponenseket is, például egy vagy több csúsztatóanyagot — így például magnéziums; tearátot vagy talkumot —, színezéket, bevonóanyagot (pl. a drazsék) vagy lakkot. A szájon keresztül alkalmazható cseppfolyós készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és gyógyászati szempontból elfogadható gyógyitalok, amelyek inert hígítóanyagokat — így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy paraffinolajat. Ezek a készítmények nemcsak hígítószerszerepet betöltő anyagokat tartalmazhatnak, hanem például nedvesítőszereket, édesítőszereket, szaporítóanyagokat, aromaanyagokat vagy stabilizáló adalékokat is. Végbélen keresztül beadható steril készítményekként előszeretettel alkalmaznak vizes vagy nemvizes oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat, olódszerként vagy hordozóanyagként lehet alkalmazni vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat; injektálható szerves észtereket, például etilcleátot vagy egyéb, megfelelő szerves oldószereket. Fzek a készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizálószereket, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
