195507. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új béta-karbonil-3-oxadiazolil-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 507 2 tése a fenti — reagáltatunk, így olyan (I) általános képiéin vegyületet kapunk, melyben X jelentése egy (a) általános képletű csoport, melyben R jelentése a fenti. b) Egy (VII) általános képletű vegyületet, melyben R4 és RA jelentése a fenti, NH2OH-val reagáltatunk, így egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, melyben R4 és RA jelentése a fenti, és a kapott (Vili) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel — melyben R jelentése a fenti — reagáltatunk, és így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, melyben X jelentése egy (b) általános képletű csoport. A találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk fel, például orális és parenterális adagolásra emlősöknél, így az embernél, a galenusi gyógyszerészet szokásos módszerei szerint. Szokásos kötőanyagok az olyan gyógyszerészetileg elfogadható szerves vagy szervetlen vivőanyagok, amelyek alkalmasak parenterális vagy entcrális alkalmazásra, és nem hatnak egészségre károsan a hatóanyaggal együtt. Az ilyen vivőanyagokra példa: víz, sóoldatok, alkoholok, polietilén-glikolok, polihidroxi-etoxilezett castorolaj, zselatin, laktóz, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, kovasav, zsírsav monogliceridek és digliccridek, pentaéritril-zsírsavészterek, hidroxi-inetil-cellulóz és polivinil-pirrolidon. A gyógyszerkészítményeket sterilezhetjük, és keverhetjük kívánt esetben olyan segédanyagokkal, úgymint síkosító anyagokkal, (kenőanyagokkal) tartósítószerekkel, stabilizátorokkal, nedvesítőszerekkel, emulátorokkal, sókkal az ozmózisnyomás befolyásolása érdekében, pufferekkel és/vagy színezőanyagokkal és hasonlókkal, amelyek nem hatnak egészségre ártalmasán a hatóanyaggal együtt. Injektálható oldatok vagy szuszpenziók, előnyösen olyan vizes oldatok, amelyeket a polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban oldott hatóanyaggal készítünk, különösen alkalmasak parenterális adagolásra. Az ampullák előnyösen egységnyi adagok. Olyan tabletták, drazsék vagy kapszulák, amelyek talkumot és/vagy szénhidrát vivő- vagy kötőanyagokat vagy hasonlókat tartalmaznak és ez a vivőanyag előnyösen laktóz és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő, különösen alkalmasak orális alkalmazásra. Szirupot, elixírt vagy hasonlókat is készíthetünk, ha édesített vehikulumot alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületeket általában egységnyi adagformában készítjük el, amely 0,05—100 mg hatóanyagot tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban egységnyi adagonként. A találmány szerinti vegyületek adagolása 0,1—300 mg/nap, előnyösen 0,5—300 mg/nap, ha gyógyszerként adjuk be a betegnek, pl. embernek. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be részletesebben. 1, példa 3-[5-(3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-4-( metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-ß-karboIin A: Propiommid-oxim 2,3 g nátrium 40 ml metanollal készített oldatát cseppenként adagoljuk 6,9 g hidroxilamin-hidrokloridnak 100 ml metanolos oldatához. A reakcióelegyet egy órán át állni hagyjuk, majd szüljük. A szűrlethez 0,11 mól propion-nitrilt adunk cseppenként, és a reakcióelegyet 2 napig állni hagyjuk szobahőmérsékleten víz kizárása mellett. B: 3'-[5-/'3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il\-4-(metoxi-metil)- 5-{ benzil-ox i)-ßkarbolin 27,2 g imidazolt feloldunk 300 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) és cseppenként hozzáadunk 7,2 ml tionil-kloridot tartalmazó 100 ml száraz THF-t szobahőmérsékleten, keverés közben. Az adagolás után a keverést 0,5 óráig folytatjuk és a csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet 0,1 mól tionil-diimidazolt tartalmaz 400 ml-enként. 10 g 4-(metoxi-metil)-5-(benzil- oxi)-/3-karbolin-3-karbonsavat 300 ml száraz THF-ban szuszpendálunk. 200 ml, THF-ban oldott tionil-diimidazolt adunk hozzá cseppenként keverés közben és a keverés addig folytatjuk, míg az összes sav reagált. 10 g propionamid-oximot adunk hozzá cseppenként 5 perc alatt, és a keverést néhány órán keresztül folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk a következő napig. Az elegyet ezután bcpároljuk, és 200 ml vizet és ecetsavat adunk hozzá. Az elegyet leszűrjük, és 11,7 g termeket nyerünk. Ezt a terméket feloldjuk 900 ml xilolban, és 155— 165 °C-on melegítjük keverés közben 6 órán keresztül. A xilol-fázist szűrjük és 11,5 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket kromatográfiával tisztítjuk szilikagélen 1:1:1 arányú CHCl3-Et3N-CH30 elegyével, így 9,0 g tiszta 4-(metoxi-metil)-5-(benzil-oxi)-3-[5-(3-etill,2,4-oxadiazol)-il]-|3-karbonilt nyerünk. Op.: 182- 187 °C. A következő vegyületeket állítjuk elő azonos módon: 3-[5-(3-etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6- (benzil-oxi)-/3-karbolin. Op.: 169-173 °C. 3-[5-(3-metil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-5- (benzil-oxi)-0-karbolin. Op.: 236-239 C. 3-[5-(3-ciklopropil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoximetil)-5-(benzil-oxi)-0-karbolin. Op.: 214—219 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(benzil-oxi)- 0-karbolin. Op.: 224—227 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-(metoxi-metil)-6-(metil-tio)-/3-karbolin. 3-[5-(3-clil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-6,7-dimctoxi-4-ctil- 0-karbolin. 3,6-di-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-0-katbolin. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-(etoxi-metil)/3-karbolin, Op.: 192-194 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-5-metoxi- 0-karbolin.Op.: 120-124 °C. 3 -[ 5 -(3 -etil-1,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-6-metoxi- 0-karbolin. Op.: 186-215 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-etil-6-(3-dimetilamino-propargil)-/3-karbolin. Op.: 148-156 °C. 3-[3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-6-(metil-tio)- 0-karbolin. Op.: 260-265 °C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(3-dimetil-aminopropargil)-j3-karbolin. Op.: 225—230 C. 3-[5-(3-etil-l,2,4-oxa-diazol)-il]-6-(etil-tio)-/3-karbolin. Op.: 188-193 °C. 3-[5-(3-etil-l ,2,4-oxa-diazol)-il]-4-metil-5-izopropoxi- 0-karbolin. Op.: 232-235 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
