195506. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav előállítására
1 195 506 2 A találmány tárgya új eljárás (I) képletű apovinkaminsav előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű hidroxiamino-eburnán-származékot — mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport — vagy savaddíciós sóját 10—37 tömeg%-os, vizes ásványi savval kezelünk 80—100 °C-on, majd a kapott savaddíciós sóból az (I) képletű apovinkaminsavat egy bázissal ismert módon felszabadítjuk. Az (I) képletű apovinkaminsav értékes közbenső termék apovinkaminsav-észterek előállítási eljárásában, különösen az agyi értágító hatású (+)-apovinkaminsavetilészter előállítási eljárásában. Az (I) képletű apovinkaminsav a 163 434. számú magyar szabadalmi leírás értelmében például észterezéssel alakítható át a megfelelő apovinkaminsav-é szterekké. A találmány szerinti eljárással mind a rácéin, mind pedig az optikailag aktív apovinkaminsav előállítható attól függően, hogy a kiindulási anyag racém vagy optikailag aktív. A (II) általános képletű kiindulási anyag képletében R 1—6 szénatomos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot, előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelenthet. Apovinkaminsavat eddig a 866 756. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítottak elő a leggazdaságosabban. Ennek értelmében 14-oxo-15- hidroxiimino-E-homo-eburnán(3o:,16o!)-ból savaddíciós sót, előnyösen hidrogénkloridot képeztek, majd ezt a sót vizes savval több órán át kezelték és a kapott savaddíciós sóból az apovinkaminsavat ismert módon felszabadították. Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyagból minden esetben előzőleg külön savaddíciós sót kell képezni, ugyanis az eljárás bázissal nem folytatható le, tehát ez a lépés külön eljárási lépésként jelentkezik. További hátrányt jelent az, hogy az alkalmazott kiindulási anyag előállítása olyan kétlépéses reakcióval lehetséges csak, mely lépések összkitermelése meglehetősen alacsony. így az első lépés a megfelelő oktahidro-indolokinolizin-észter lúgos kezelése, melynek kitermelése 72%, a második lépés az előző módon kapott 14-oxo-E-homo-eburnán nitrolizálása, melynek kitermelése 61 %, azaz a két lépés összkitermelése 43%. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyag előállítása ugyanabból a megfelelő oktahidro-indolo-kinolizinből szintén két lépésben, azonban az említettel szemben lényegesen magasabb kitermeléssel, mintegy 76%-kal valósítható meg. A kiindulási (II) általános képletű vegyületeket valamely (III) általános képletű oktahidro-indolokinolizinoximból — mely képletben R jelentése a (II) képletnél megadottal egyező — savas kezeléssel állíthatjuk elő. Az eljárás csaknem kvantitatíve végbemegy, a kitermelés 95 %. A (III) általános képletű vegyületeket a 186 891. Isz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő oktahidro-indolokinolizin-származék oximálása útján állíthatjuk elő. Ezen reakció kitermelése 80%. Tehát a találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási anyag két lépésben, összesen 70%-os kitermeléssel állítható elő, mely mintegy kétszerese a 866 756 sz. belga szabadalmi leírásban használt kiindulási anyag előállítási kitermelésének ugyanarra a közös kiindulási oktalúdro-indolokinolizinszármazékra vonatkoztatva. A (II) általános képletű kiindulási anyag tehát lényegesen alkalmasabb apovinkaminsav előállítására, mint az eddig alkalmazott hidroxiimino-E-homo-eburnán, mivel előállítása egyrészt egyszerűbb, másrészt, ami ennél sokkal döntőbb hogy sokkal gazdaságosabb, nagyobb hozammal végrehajtható. A találmány szerinti eljárásban vizes ásványi savként bármely szervetlen sav alkalmas, előnyösen azonban vizes sósav-oldatban dolgozunk. Az alkalmazott vizes sósav-oldat töménysége célszerűen 15—17 tömeg %-os. A találmány szerinti eljárást előnyösen 90—100 C-on hajthatjuk végre, a reakció néhány óra alatt lezajlik. A találmány szerinti eljárás közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (-)-14-metoxikarbonil-14-hidroxiaminoebumán/3 a, 16 a) 6,7 g (—)-la-elil-l-(2'-mctoxikarbonil-2'-hidroxiimmoetil)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium-hidrogénkloridot (186 891 sz. magyar szabadalmi leírás) 126 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 15 perc alatt 45 ml 96 %-os vizes kénsav-oldatot adagolunk, majd az elegyet 24 órán át 40 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet 200 g jégre öntjük és további 200 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten intenzív keverés mellett tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal pH = 9 értékre lúgosítjuk. A kivált anyagot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. így 5,8 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 95 %. Olvadáspont: 200—202 °C. [a]p = —19,7° (c = 1, dimetilformamid). 2. példa (+)-A povitikamimav 10 g I. példa szerint előállított (—)-14-metoxikarbonil- 14-hidroxiamino-eburnán(3a,16a)-t 25 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben 25 ml tömény, vizes sósav-oldatot adunk és a reakcióelegyet 3,5 órán át 100 °C-on keverjük. Az elegyet ezután 20 °C-ra hűtjük, fél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a kivált apovinkaminsav-hidrogénklorid kristályokat szűréssel elkülönítjük, két részletben, összesen 15 ml 10 °C-os vízzel fedve mossuk, ezt követően két részletben, összesen 15 ml acetonnal fedve mossuk, szárítjuk. így 7,8 g (+)-apovinkaminsnv-hidrogénkloridot állítunk elő. Kitermelés: 80,3%. Olvadáspont: 255—257 °C (bomlik). [a]$ = + 100,7° (c = 1, metanol). A fenti módon előállított (+)-apovinkaminsav-hidrogénkloridot 50 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 36 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a kapott homogén oldat pH-ját 0,2 mólos vizes cítromsavoldattal 6-ra állítjuk. A kivált (+)-apovinkaminsavat szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
