195505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8-metiléndioxi-14-hidroxi-berbán származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 505 2 amplitúdóját. A gátló anyagok ezt a hatás függesztik fel. Kiszámítottuk a gátló vcgyüietck pA2 értékét, azaz a negatív logaritmusát vettük a gátló vegyületek 2-es dózisarányt létrehozó moláris koncentrációjának [Arunlakshana és Schild: British J. Pharmacol. 14, 48—58 (1959)]. A koncepciót ugyancsak a Schild görbén vizsgáltuk, és elemeztük statisztikailag, hogy a görbe meredeksége szignifikánsan különbözik-e 1-től. Ha igen az antagonizmus nem kompetitiv (NK), ha nem, kompetitiv (K). A relatív hatékonysággal az I általános képletű új vegyületek és a yohimbin hatásának (szelektív alfa2 gátló) arányát fejeztük ki. 2. Táblázat Ismert alfareceptor gátló vegyületek és az I általános képletű vegyületek gátló hatása patkány vas deferens és nyúl artéria pulmonális alfaj receptorain fenilefrin agonistával szemben Patkány Nyúl art. Vegyületek vas deferens pulmonális pA2 pA2 yóhimbin 7,34 ±0,13 (8) NK 5,59 ±0,4 (4) fentolamin 7,84 ± 0,2 (4) K — Idazoxan 6,69 ± 0,3 (11) K — Imidazol-13 7,28 ± 0,63 (14) NK — I. általános képletű új vegyületek 3. példa sósavsó 4,62 ± 0,4 (8) NK — 6. példa sósavsó-4,61 ±0,2 (3) 1. példa sósavsó 6,71 ±0,1 (9) NK 4,68 ± 0,27 (3) 17. példa sósavsó 6,37 ± 0,5 (9) K — Vizsgálati módszer Az alfa, receptorokon fenilefrin agonistát használtunk, amely mind a patkány vas dcfcrenst, mind a nyúl artéria pulmonalist kontrahálja. Az agonisták ezt a kontraktilis hatást gátolják. A pÁ2 értéket Arunlakshana és Schild módszerével (1959) határoztuk meg, valamint a kompetíció jellegét is megadtuk. (NK = nem kompetitiv, K = kompetitiv). 3. Táblázat Ismert alfa receptor gátló vegyületet és az 1 általános képletű vegyületek gátló hatása nyúl artéria pulmonális 5 alfa, receptorain noradrenalinnal szemben 10 15 Nyúl pulmonális pA2 Y ohimbin 7,37 ± 0,4 K Idazoxim 7,10 ±0,3 NK I általános képletű vegyületek 3 példa sósavsó 4,67 ± 0,2 K 1 példa sósavsó 6.23 ± 0,2 K Vizsgálati módszer Az artéria pulmonális alfa, receptorain a noradrenalin kontrakciót okoz. Az anlagonisták ezt a kontrakciót gátolják. A pA2 értékeket és a kompetíció jellegét Aiunlakshana és Schild (1959) módszerével határoztuk meg. (NK = nem kompetitiv, K = kompetitiv). 4. Táblázat Ismert alfa receptor antagonista vegyületek és az I általános képletű vegyületek alfa2 receptor szelektivitásának vizsgálata patkány vas deferensen Szelektivitás alfa1/alfa2 35 Yohimbin 0,725 Idazoxan 125 Imidazol-13 0,4 3. példa sósavsó 2192 40 1. példa sósavsó 5,5 17. példa sósavsó 364 Vizsgálati módszer 45 A szelektivitási értékeket az 1. és 2. táblázat alapján számították ki. Az antagonista vegyületek alfa, és alfa2 5. Táblázat A 3. példa szerinti új 7,8-(metiléndioxi)-14/3-hidroxi-alloberbán-hidroklorid és a yohimbin hatása a noradrenalin és dopamin turnoverre az agykéregben és a striatumban Agyrész Katekolamin Kezelés NA(DA) tartalom (nmo! g-1) kb (h"1) TRca (nmolg , h *) T, (h) Frontalis NA alfa-MPT 0,91 ± 0,04 (4) 0,445 0,40 ± 0,01 2,24 cortex alf a-MPT + * 0,87 ±0,05 (4) 0,740 0,64 ± 0,03** 1,35 alfa-MPT +yohimbin 0,99 ±0,07 (4) 0,880 0,87 ± 0,06*** 1,13 Striatum DA alfa-MPT 50,65 ± 3,52 (4) 0,592 29,98 ± 2,08 1,68 alfa-MPT+* 48,03 ± 4,66 (4) 0,776 37,27 ± 3,62 1,28 alfa-MPT+yohimbin 64,46 ±6,04 (4) 0,906 58,40 ± 5,47** 1,10 * = 7,8-(metiléndioxi)-14|IÍ-hidroxi-alloberbán-hidrokIorid 4
