195501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-szubsztituált piperazinil és -homopiperazinil)-piridazinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 501 2 ban kevertetjük. A lecsapódó terméket leszűrjük, triklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyében oldjuk; az elegyet szilikagélen átszűrjük, eluálószerként a fenti elegyet alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterben felvesszük és forraljuk. A kapott terméket leszűrjük és acetonitrilböl átkristályosítjuk. A keletkezett terméket szüljük, vákuumban szárítjuk. 1,2 rész (E)-3-klór-6-[4-(3-fenil-2-propeniI)-l-piperazinil-4-oxid] piridazint (38) kapunk; Op.: 141,7 °C; Hozam: 11,3%. Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatok mutatják be. Farok visszahúzás vizsgálata 200± 5 g Wistar-fajtájú hím patkányokat egy éjszakán át éheztetünk, vizet azonban kívánt mennyiségben adunk az állatoknak. Ezt követően az állatoknak orálisan növekvő koncentrációjú hatóanyagot tartalmazó oldatot adunk be. A patkányokat külön-külön ketrecekben helyezzük el. Ezután az állatok farkának utolsó 5 cm-es részét 55 °C hőmérsékletű vízzel telt edénybe helyezzük. Az állatok 10 sec alatt farkukat visszahúzzák. Az analgetikum alkalmazása után ez a visszahúzás elmarad. Az adagolt hatóanyagmennyiség mg/kg testtömeg értékéből számítjuk ki az ED50 értéket, amely azt a dózist jelöli, amelynek alkalmazása esetén az állatok 50%-a nem húzza vissza a farkát 10 másodpercen belül. A mért értékeket a 3. táblázat foglalja össze. Ecetsavval kiváltott görcsös állapot vizsgálata patkányokon E vizsgálatot az irodalom részletesen ismerteti (Drug Research 25, 1505-1509, 1975). Mintégy 100 g tömegű Wistar-törzshöz tartozó patkányokat használunk. Az állatoknak 0,5 ml 1 %-os vizes ecetsav-oldatot fecskendezünk be i.p., majd az állatokat üvegketrecbe helyezzük. Az injekció beadását követően azokat az állatokat, amelyek 10 perc alatt legalább 10-szer megvonaglanak, elkülönítjük. 5 perc elielte után (15 perccel az ecetsavas kezelés után) beadjuk a vizsgálati vegyületeket. 45 perc eltelte után (60 perccel az ecetsavas kezelést követően) az állatokat 15 percig megfigyelés alatt tartjuk, mialatt a vonaglások számát megszámoljuk. Az észleletek alapján megállapítjuk az EDS0 értéket, azt a dózist mg/kg-ban számítva, amelynek beadása után az állatok 50%-ánál a vonaglások száma 16 alá csökkenthető a 15 perces észlelési idő alatt. A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. 2. Táblázat Vizsgált vegyületek sorszáma Farok visszahúzás vizsgálata EDS0 mg/kg testtömeg Görcsös állapot patkányoknál ED so mg/kg testtömeg 1. 20 5 3. — 10 4. 40 5 5. — 40 7. 40 20 8. — 2,5 9. — 10 10. — 20 11. — 40 12. — 10 13. — 40 14. — 40 18. — 40 19. — 10 37. 40 10 2. 10 5 38. 20 10 Formulázási példák Az alábbi példákban használt kifejezés: „hatóanyag”, íz (I) általános képletű vegyületek bármelyikét, vagy ezek savaddíciós sóját jelöli. Orális cseppek 500 g hatóanyagot 0,5 1 2-hidroxi-propiousavban oldunk fel, az oldathoz 1,5 1 polietilénglikolt adunk 60- 30 °C hőmérsékleten. Az oldatot 30-40 °C-ra lehűtjük, najd további 35 1 polietilénglikolt adunk hozzá, keverés közben. Ezután 1750 g nátrium-szacharinnak 2,5 1 desztillált vízzel készült oldatát keverjük a fenti elegyiiez, majd keverés közben 2,5 1 kakaóízt és polietilénglikolt (mintegy 50 litert) adagolunk hozzá. Jly módon ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazó orális cseppeket kapunk, amit üvegcsékbe töltünk le. Orális oldat 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxibenzoesav-propil-észtert oldunk fel 4 1 forró, tiszta vízben. 3 1 fenti oldathoz 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk fel. A kapott oldatot egyesítjük a fenti oldatmaradékkal, majd 12 1 1,2,3- propán-triolt és 3 I 70%-os szorbitol-oldatot adunk hozzá. Ezután 40 g nátrium-szacharint oldunk fel 0,5 1 vízben, majd 2 ml málna és egres esszenciát adunk hozzá, összekeverés után az elegyet vízzel feltöltjük; ily módon 20 1 orális oldatot kapunk, amelynek egy kávéskanálnyi mennyisége (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. A kanon oldatot üvegcsékbe letöltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
