195493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzotiazin-dioxidkarbonsav származékok előállítására
1 195 493 A találmány tárgya eljárás új benzotiazin-dioxid-karbonsav-származék előállítására, amely a gyógyásza - tilag alkalmazható benzotiazin-dioxid-(N-pirid-2-il)-karboxamid-származék előállításának kiindulási anyagaként használható. A találmány szerinti eljárás közelebbről gyógyászati hatású fii') képletű 2-metil-4-niezil-oxi-2H-l ,2-benzotiaz.in-l,l-dioxid-3-karbonsav-N,N-dimetil-acetamid szóivá t előállítására vonatkozik, amely az. (1) képletű 2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-l,l-dioxíd-3-(N-pirid-2-il)-karboxamid előállítására használható. Az (1) képletű vegyidet - továbbiakban piroxicam — igen értékes gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, a szteroidok szokásos káros mellékhatása nélkül. Előállítására számos eljárás ismert, többek között az 51 189, 59 592, 62 297 és 63 573 számú finn szabadalmi leírásból. Hozam szempontjából a legjobb eljárást az 51 189 számú finn szabadalmi leírás, és a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentés leírása képviseli. Az 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l ,2-benzotiaz.in-l,l-dioxid-3-karbonsav valamely észterét legalább ekvimoláris mennyiségű olyan aminnal reagáltatják, amely a kívánt aromás szerkezetet - piroxicam esetén piridilcsoportot - tartalmazza. A fenti eljárással közel 70%-os hozam érhető el. Valamivel jobb hozam érhető el a 813 003 számú finn szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással, ami csak az észterező csoport tekintetében tér el a fenti, 51 189 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárástól. Közelebbről, az utóbbi szabadalmi leírásban észterező csoportként metilcsoportot használnak, míg a 813 003 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint a 3-helyzetben lévő karboxilcsoport metoxi-etil-észterét használják. A fenti eljárások, amelyek a megfelelő 1,2-benzotiazin-3-karbonsav-észter és a 2-amino-piridin aminolizisén alapulnak, hozamuk és egyéb jellemzőik szempontjából is alkalmasak a piroxicam ipari előállítására. Hátrányuk, hogy a reakciót magas hőmérsékleten — a xilol forráspontjának hőmérsékletén - kell lejátszatni, és a reakcióidő igen hosszú, általában több, mint 20 óra. A magas hőmérséklet és a hosszú reakcióidő miatt számolni kell a termék bomlásával, ez esetben a termék tisztítása nehézkes és a hozam is csökken a bomlás következtében. A tisztítási művelet továbbá azért is bonyolult, mivel a fenti eljárásokban olyan színes melléktermékek keletkeznek, amelyek miatt számos mosási és átkristályosítási művelettel, és egyéb műveletekkel lehet csak megfelelő tisztaságú végterméket előállítani. A piroxicam előállítását a 63 573 számú finn szabadalmi leírásban ismertetett eljárással is meg lehet valósítani. A fenti eljárásban kiindulási anyagként egy (V) általános képletű vegyúletet használnak, a képletben Z jelentése izopropoxiesoport, és R2 jelentése 2-piridiI-csoport, ha a kívánt termék a piroxicam. A fenti vegyúletet szervetlen savval hozzák érintkezésbe, amelynek hatására az izopropoxiesoport lehasad. A fenti eljárással elérhető összhozam igen alacsony, mivel az izopropoxiesoport lehasítása előtt az eljárás szerint a benzotiazino hoz az amino-piridil-csoportot is hozzá kell kapcsolni, és ezt megelőzően a 3-acetil-származékot a megfelelő 3-karbonsawá kell alakítani. Az eljárás összhozama így csak 2% körül van. Az eljárás hátránya nemcsak az alacsony hozam, hanem az is, hogy számos lépésből áll, amelyekben ártalmas oldószereket — például benzolt -- és erős savakat — például 32%-os hidrogén-bromidot — használnak az izopropilcsoport lehasítására. Az. eljárás a fentiek miatt nem alkalmas ipari célra. Célkitűzésünknek megfelelően a találmány szerinti eljárással előállított (H ) képletű vegyúletből a piroxicam igen tiszta állapotban, magas hozammal állítható elő, könnyen kivitelezhető, gyorsan lejátszódó reakciókkal. A találmány szerinti eljárás értelmében a (II) képletű vegyúlet (II ) képletű, N,N-dimetil-acetamiddal alkotott szolvátját előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű 2-metil-4-meziI-oxi-l ,2-benzotiazin-l ,1-dioxid-3-karbonsav-ben zil-észtert N,N-dimetil-acetamid, hidrogénező katalizátor és inert oldószer jelenlétében hidrogénezzük. A kiindulási anyagot, vagyis a 2-metil-4-mezil-oxi-1,2-benzotiazin-l ,1 -dioxid-3-karbonsav-benzil-észtert közel elméleti hozammal a megfelelő 4-hidroxi-származék hagyományos módon végzett mezilezésével állíthatjuk elő. A 2-metil-4-hidroxi-l ,2-benzotiazin-l ,2-dioxid-3- -karbonsav-benzil-észter ismert vegyúlet, melyet például a 82 303 978.9 számú európai szabadalmi bejelentés (közzétételi száma 77 603) leírása szerint állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárással kapott (II’) képletű vegyúletből úgy állíthatjuk elő az (I) képletű gyógyászatilag hatásos vegyúletet, hogy a (II) képletű 2-metil-4-mezil-oxi-2H-l,2-benzotiazin-l,l-dioxid-3-karbonsav (IE) képletű, dimetil-acetamiddal alkotott szolvátját 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten tionil-klorid és kívánt esetben tercier amin jelenlétében (III) képletű 2-amino-piridinnel reagáltatjuk, inert oldószerben, majd a mezilcsoportot lúgos körülmények között hidrolizálva lehasítjuk. A találmányt közelebbről « a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példa segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 2-Metü-3-karboxi-4-mezil-oxi-2H-l ,2- benzotiazin-1,1 -dioxid-N,N-dimetil-acetamid szóivát előállítása 42,3 g (0,1 mól) 2-metil-4-mezil-oxi-2H-benzotiazin-1 ,l-dioxid-3-karbonsav-benzil-észter (olvadáspontja 110—112 °C), 8,7 g (0,1 mól) N,N-dimetil-acetamid és 2 g 10% fémtartalmú palládiumkatalizátor elegyét 3 órán át atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 41,8 g (99,5%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 102—104°C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyúletből az alábbiak szerint állíthatjuk elő a gyógyászatilag hatásos (I) képletű vegyúletet. 2. példa 2-Metil-4-hidroxi-2H-l, 2-benzo tiazin -1,1 -dioxid-3--(N-pirid-2-ilj-karboxamid (piroxicam j előállítása 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
