195492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antitusszív és nyálkareguláló hatású 2-szubsztituált tiazolidin származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 1 95 492 36 lát 1 I arányú elegyével vcge/zük. A kapott 5,3 g olajat etil-acetátban 6 n izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. 4.9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 124 126 °C. A fenti eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületeket is 3-(3’-pirrolidinonietil-4 -hidroxi-5 -nietoxi-eínnanioil)-2 -[(o-meto\i-fenil)-nietil]-tiazolidin-hidrogén -kloridot, olvadáspontja 134-136 °C, és 313 -morfolinometil-4 -hidroxi-5 -metoxi-cinnamoil)-2- -[(-o-hidrox-fenoxi)-metil]-tiazolidin-maIeátot. 44. példa a) 3-AkriIoil-2-[fo-nietoxi-fenoxi)-mctil]-tla:olidin előállítása 30 5 g 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metií]-tiazolidin és 20,7 ml trietil-amin 130 ml diklór-metánnal készült, kevert oldatához 12 2 ml akriloil-klorid diklór-metános oldatát adjuk 0- 5 °C-on. A reakcióelegyet 3 órán át a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd a trietil-amin-hidrogén-kloridot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vízzel, 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk cs az oldószert ledesztilláljuk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva cím szerinti terméket kapunk olvadáspontja 56-58 °C. A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2- (o hidroxi-feno.xij-metil-tiazolidint használva, és a reakciót -15 és -10 °C közötti hőmérsékleten lejátszatva 3-akriloil 2 [(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-tiaz.olidint kapunk. b) 1,1 g fenti akriloil-tiazolidinek 20 ml etanollal készült oldatát 0,42 ml 2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 28 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. majd szárazra pároljuk. 1.6 g olajos maradékot kapunk, melyet 20 ml vízmentes acctonban oldunk, és 0,48 g maleinsav 6 ml acetonnal készült oldatával kezeljük. Kristályos csapadékot kapunk amelyből az alábbi vegyületeket nyerjük ki 3- 3-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-propanoil -2- -[(o-metoxi-fenoxi)-metil]tiaz.olidin—bisz(maleát) olvadáspontja 128-130 °C, 3 3-[2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-ainino]-propanoik -2- -[(o-hidroxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin— bisz (melaát), olvadáspontja 134-136 °C, és 3- 3 [2-(2-hidroxi-etil-amino)-etil-amino]-propanoiI -2- -(o-propargil oxi-fenoxi)-metil-tiazolidin-bisz(maleát) 45. példa 3-(6-Ainino-4-tia-hexanoiI)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-mctil\tiazolidin -hidrogén-klorid előállítása 0,38 g ciszteamin-hidrogcn-kloridot inert gázatmoszférában. szobahőmérsékleten, 12 órán át, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 8 órán át, 0.8 g 2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil]-3-akiIoi!-tiazoIidin 25 ml etanollal készült oldatával kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és két napon át állni hagyjuk, majd a kivált csapadekot leszűrjük. 0,62 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 116-11 8 °C. A fentiek szerint eljárva, de N-acetil-ciszteint és katalitikus mennyiségű nátrium-metilátot használva állítjuk elő az alábbi vegyületet: 3-(6-karboxi-6-acetilamino-4-tia-hexanoiI)-2-[(o-metoxi -fenoxi)-metil]-tiazoIidint. olvadáspontja 119-121 °C. 46. példa A fenti akriloil-tiazolidin-származékot etanolban imidazollal kezelve állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 3-[3-(imidazol-l-il)-propioni!]-2-[(o-propargiloxi-fenoxi)-metiI]-tiaz.olidint és 3-[3-(imidazol-l-il)-propionil]-2-[('o-metoxi-fenoxi)-metil]-tiaz,olidint (nitrátsó formájában), olvadáspontja I 15 — 117 °C. 47. példa 5-[> (Morfolin-l-ilj-3-tia-pantanoil]-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metil\tiazolidin-hidrogén-klovid előállítása 0,18 g 2-morfolino-etil-klorid-hidrogén-klorid 5 ml .’ízzel készült oldatát 3-(2-merkapto-acetil)-2-[(o-me~oxi-fenoxi)-metil]-tiazolidin 10 ml I n vizes nátriumhidroxiddal készült oldatához adjuk, és inert gázatnoszférában egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist dietil-cterrel extraháljuk, és az egyesí*ett szerves fázisokat nűtrium-hidroxid-oldattal, majd ízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az. olaj formájában kapott anyagot hidrogén-klorid-sóvá alakítva cím szerinti terítéket kapunk, olvadáspontja 158-160 °C. 48. példa 3-(3-Tia-oktanoil)-2-\(o-metoxi-fcnoxi)-mctil\tiazolidín előállítása (oltalmi körön kívüli vegyület) 0,5 g 3-(2-inerkapto-aceti!)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-meiil]-tiazolidin nátrium-nretiláios oldatához — melyet 42 mg nátriumból és 10 ml metanolból állítunk elő - 0.21 ml 1-jód-pentán 2 ml metanollal készült oldatátadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. 60 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, és etil-acetdttal extraháljuk. A szokásos feldolgozás után 0,44 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. A fentiek szerint eljárva, alkilezőszerként a-bróm-rtil-acetátot használva állítjuk elő az alábbi vegyületet: r-(4-etoxikarbonil-3-tia-butiroil)-2-[(o-metoxi-fenoxi)-metilj-tiazolidint, olvadáspontja 77-79 °C. 49. példa 3-\a-Fenil-tio )-acctil\2-[(hidroxi-fenoxi )-metií]-tiazolidin előállítása 1,75 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml dimetil-fornamiddal készült oldatát 1,44 g a-(fenil-tio)-ecetsav és 1-[(o-hidroxi-fenoxi)-meti!]-tiazolidin 15 ml dimetil-■'ormamiddal készült kevert szuszpenziójához adjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
