195487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
5 195 487 6 A kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk öszsze. II Táblázat Teszt-vegyület D0 N-/3-nitro-4-kinolin/-morfolino-karboxalidin 1,7 Gy Mizonidazol 2,5 Gy Diamid 3,3 Gy Kezeletlen kontroll 3,75—3,8 Gy A Táblázat adataiból kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek az ismert referens anyagoknál erősebb dózis-sokszorozó hatással rendelkeznek. 4. Látszólagos küszöbdózisok (Dq) meghatározása. Ez a szám biológiai szempontból azt jelenti, hogy a vizsgált végpont (sejtpusztulás) bekövetkezéséhez milyen minimális dózisra van szükség. A kapott eredményeket a (III) táblázat tartalmazza. III. Táblázat Teszt-vegyület Dq N-/3-nitro-4-kinolin/morfolinkarboxamidin 0 Gy Mizonidazol 5 Gy A III. Táblázat adatai bizonyítják, hogy addig amíg az ismert mizonidazol esetében sejtpusztulás csak 5 Gy felett jelentkezik, addig az (I) általános képletű vegyületekkel végzett előkezelés után már kisdózisú besugárzás is sejtelhalást okoz. Gy = az elnyelt sugárdózis Sí mértékegységének — a gray-nek — a jele. 1 Gy az a sugárdózis, amelyet 1 kg tömegű anyag elnyel, ha vele állandó intenzitású ionizáló sugárzás útján egy J energiát közlünk. Az (1) általános képletű vegyületek dózisa több körülménytől (a felhasznált hatóanyag aktivitása, a beteg állapota stb.) függ és mindenkor a kezelőorvos előírásának megfelelően állapítandó meg. Tájékoztató jelleggel közöljük, hogy az átlagos napi dózis orális adagolása mellett általában kb. 0,25—5,0 g/m2 testfeület, ami kb. 6-120 mg/kg értéknek felel meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel például orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kapszula) vagy folyékonyak (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) lehetnek. A gyógyászati készítmények szokásos inert hordozóanyagokat (pl. talkum, kalcium-karbonát, magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, keményítő stb.) és gyógyszeripari segédanyagokat (pl. emulgeáló-, diszpergálószerek, szétesést elősegítő anyagok, ízjavító adalékok, pufferek, az ozmozisnyomás változást előidéző sók, stb.) tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 7. példa N-/3-Nitro-4-kinolil/-morfolinokarboxamidin előállítója 3,56 g (0,02 mól) morfolinokarbamidin-hemiszulfátot 0,02 mól nátrium-etilát 25 ml etanolban készített oldatával 1 órán át forralunk, majd a képződő nátriumszulfátot szűréssel eltávolítjuk. Az ily módon kapott morfolinokarbamidin etanolos oldatához 2,09 g (0,02 mól) 4-klór-3-nitro-kinolint adunk és a keletkező narancsszínű szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A kiváló terméket szűrjük, egymásután vízzel, kloroformmal, majd etanollal mossuk és szárítjuk. 2,62 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 87%, op. 228—230 °C (etanol). Analízis: számított: C% = 55,81, H% = 5,04, N% = 23,23, talált: C% = 55,73, H% = 5,08, N% = 23,19. A N-/3-nitro-4-kinolil/-morfolinokarboxamidin ekvivalens mennyiségű glioxilsawal képezett sója 144—146 °C-on és sósavas sója 252—254 °C-on olvad. 2. példa N-/3-Nitro-4-kinolil/-N,-tetrahidrofurfuril-guanidin előállítása 3,86 g (0,02 mól) tetrahidrofurfuril-guanidin-hemiszulfátot 0,02 mól nátrium-etilát 25 ml etanollal képezett oldatában 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A tetrahidrofurfuril-guanidint és nátrium-szulfátot tartalmazó szuszpenzióhoz 4,16 g (0,02 mól) 4-klór-3-nitro-kinolint adunk és a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük, egymásután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, etanollal és kloroformmal mossuk, majd szárítjuk. 4,44 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 70,5%. Op.: 210-212 °C. Analízis: számított: C% = 57,13, H% = 5,43, N% = 22,21, talált: C% = 57,28, H% = 5,59, N% = 22,30. 3. —11. példa Az előző példákban ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi (1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. 3. N-/3-nitro-4-kinolil/-4-/2-hidroxi-etil/-piperazinil-l-karboxamidin o.p.: 232—234 °C, kitermelés: 91%. Analízis: számított: C% = 55,80, H% = 5,85, N% = 24,41, talált: C% = 56,68, H% = 5,99, N% = 24,31. 4. N-/3-nitro-4-kinolil/-N -furfuril-guanidin op.: 210-212 °C, kitermelés: 85% számított: C% = 57,87, H% = 4,21, N% = 22,50, talált: C% = 57,97, N%=4,47, N% = 22,31. 5. N-/2-hidroxi-eíil/-N’-/3-nitro-4-kinolil/-guanidin op.: 228-230 °C, kitermelés: 80% számított: C% = 52,36, H% = 4,76, N% = 25,44, talált: C% = 52,51, H% = 4,98, N% = 25,12. 6 N-/2-metoxi-etiI/-N'-/3-nitro-4-kinolil/-guanidin op.: 166-168 °C, kitermelés: 85% számított: C% = 53,97, H% = 5,23, N% = 24,21, talált: C% = 53,75, H% = 6,45, N% = 24,30. 7. N-/3-nitro-4-kinoIil/-4-metil-piperazinil-1 -karboxami-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
