195487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
195 487 2 Találmányunk gyógyászatilag hatásos új kinolinszárin azé kok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új kinolinsz.ármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására — mely képletben X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; n értéke 1; R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése hidroxi-/l —4 szénatomos/alkilvagy 1-4 sz.énatomos alkoxi-/l-4 szénatomos/alkil-csoport vagy (IV) általános képletű csoport, ahol Z jelentése -0-; a szaggatott vonalak adott esetben jelenlevő kötést képviselnek és m értéke 1 ; vagy R'ésR2 a szomszédos nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 6-tagú, telített, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, vagy további oxiténatomot tartalmazó vagy további nitrogénatomot tartalmazó és második nitrogénatomján adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-/l—4 szénatomos alkil/-csoporttal helyettesített heterociklust képeznek/. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek sugárérzékenyítő hatással rendelkeznek, azaz a hipoxiás sejteket terápiás besugárzással szemben fokozottan érzékennyé teszik. Hasonló hatású ismert vegyület az (V) képletű 3- metoxi-l-/2-nitro-l-imidazol-l -il/-2-propanol pnizonidazol; T. W. Wong, G. F. Withmore és S. Gulyás: Radiai. Ros. 75, 541—555 (1978), J. E. Podersen és munkatársai: Br. J. Cander 39, 429—433 (1979)]; a (VI) képletű l-/2-hidroxi-etil/-2-metil-5-nitro-imidazol [metronidazol; Adams G. E.: Int. J. Radiai. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979). 35 (2), 151-60], valamint a (VII) képletű tetrametil-diazon-dikarboxamid £diamido; J. \V. Harris, J.A. Power és C. J. Koch: Radiat Ros. 64, 270-280(1975)]. A találmányunk szerinti eljárással előállított új vegyületek — mint azt a továbbiakban összehasonlító kísérleti adatokkal igazoljuk — hatásukban lényegesen és előrcnemlátható módon felülmúlják a fenti ismert vegyületeket. A leírásban használt ,,kis szénatomszámú jelző 1—4 szénatomos csoportokat jelöl. A „kis szénatomszámú alkoxiesoport’ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkoxiesoportok értendők (például: metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés egyenesvagy elágazójánál, 1—4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik (például: metil-, etil-, n-propil, izobutil-csoport stb.). A „halogcnatom’ kifejezés a fluor-, klór-, brónr- és jódatomot öleli fel. Amennyiben R1 és R‘ a szomszédos nitroténatommal együtt heterociklust képeznek, jelentésük előnyösen adott esetben helyettesített morfolino-, piperazinovagy pipcridino-csoport. A heterociklikus gyűrű hidroxi,-, kis szénatomszámú alkil-, és/vagy hidroxi-/kis szénatomszámú-alkil/-helyettesítőt hordozhat. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 2 morfolino-, piperazino-, piperidino-, 2-/2-hidroxi-etil/-piperazino- vagy 4-hidro.xi-piperidino-csoportot képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett sói megfelelő szervetlen savakkal (például: sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsawal, stb.) vagy szerves savakkal (például: glioxilsawal, maleinsawal, fumársawal, citromsavval, tejsavval stb.) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkező képviselője az N-/3- -nitro-4-kinolil/-morfolino-karboxamidin. A találmányunk tárgyát képező eljárásunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű kinolin-származékot (mely képletben X és n jelentése a fent megadott és Y jelentése kilépőcsoport) vagy savaddiciós sóját valamely (III) általános képletű guanidin-származékkal (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) vagy savaddiciós sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket savaddiciós sóik (például: hidroklorid vagy hemiszulfát) alakjában is alkalmazhatjuk. A sók felhasználása esetén a (II) , illetve (111) általános képletű vegyületet a reakcióelegyben bázissal (például: alkálifém-alkoholáttal,mint például nátrium- vagy kálium-metiláttal vagy -etilátta!) történő kezeléssel szabadíthatjuk fel. A reakciót előnyösen inert oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen alkoholokat (például: etanolt vagy metanolt) klórozott szénhidrogéneket (például: klór-benzolt), poláros aprotikus szerves oldószereket (például: dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot vagy dimetil-acetamidot) vagy ezek valamely elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen 70—100 C-on dolgozhatunk. A (11) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját adott esetben savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként előnyösen valamely szerves amin (például: trietil-amin vagy piridin) vagy a (III) általános képletű kiindulási anyag fölöslege szolgálhat. Kiindulási anyagként előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekben Y halogénatomot, — különösen előnyösen klóratomot — jelent. A reakcióhoz azonban bármely olyan (11) általános képletű kiindulási anyagot felhasználhatunk, amelyben Y jelentése a (111) általános képletű vegyüelttel történő reagálta tás során kilé " csoport. A reakció néhány óra alatt lejátszódik. Az (I) általános kc'pletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módszerekkel izolálhatjuk. Eljárhatunk például oly módon, hogy a reakció lejátszódása után a reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűréssel vagy centrifugálissal elkülönítjük, majd mossuk és szárítjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk savaddiciós sóikká a megfelelő savval, inert oldószerben történő reagáltatás útján. A (11) és (111) általános képletű kiindulási anyagot ismertek vagy az irodalomban leírt módszerekkel analóg módon állíthatók elő (A. R. Surrey, R. A. Cutler: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
