195481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklin-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előálítására
9 195 481 példát) 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten maradandó enyhén sárga színig dietil-éteres diazo-metán-oldatot csepegtetünk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 130 ml toluolban. Az oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 6,2 ml 1,2 molos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot, és az elegyet 30 percig -70 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután hozzácsepegtetünk 2,5 ml izopropanolt, majd 2,5 ml vizet, és az elegyet 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,51 g (3E)-(lS,5S,6S,7R)-3-(m-formil-benz.ilidén)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-okt-l-én-6-in-i!]-7-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-bicilo[3.3.0]oktánt kapunk. 1,40 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított aldehidet feloldunk 40 ml dietil-éter és 40 ml tetrahidrofurán elegyében, és az oldathoz -70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5 ml 1,6 mólos dietil-éteres metil-litium-oldatot. Utána hagyjuk az elegyet 1 óra alatt 0 °C hőmérsékletre melegedni, majd telített ammonium-klorid-oldattal hígítjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részt telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos nyersterméket kapunk. Az így előállított karbinolt úgy alakítjuk át metil-ketonná, hogy a fent leírt módon kapott maradékot feloldjuk 50 ml diklór-metánban, és ezt az oldatot hozzáadjuk 6 g Collins-reagens 80 ml diklór-metánnal készült oldatához. 15 perc múlva az elegyhez hozzáadunk 300 ml dietil-étert, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szürletet először vízzel, utána 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 10%-os kénsav-oldattal, és végül megint vízzel mossuk. Ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A védőcsoportok lehasítása céljából a maradékhoz hozzáadjuk ecetsav, víz és tetrahidrofurán 6535:10 arányú elegyét (100 ml), és a reakcióelegyet 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 510 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3600, 3405 (széles), 2938, 1692, 1601, 976 cm“1. 8. példa (5E)-(16RS)-16-Met il-18,18,19,19-tetradeh idro-2,3,4- -trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2- -metil-észter 150 mg (5E)-( 16RS)-16-inetil-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l ,5-m-inter-feniIén-6a-karba-prosztaglandin-I2 10 ml diklór metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig dietil-éteres diazo-metán-oldatot csepegtetünk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 8:2 arányú elegyét használjuk. Ily mó- 6 don színtelen olaj formájában 115 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3600, 2955, 2864, 1710, 1601, 1578, 975 cm“1. 9. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,.19-tetradehidro-2,.3,4- -trinor-1,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2- -fcnacil-észter 220 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-l,5-m-inter-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2-t feloldunk 10 ml acetonban, az oldathoz hozzáadunk 135 mg omega-bróm-acetofenont és 1,5 ml trietil-amint, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, a dietil-éteres oldatot először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán és aceton 90:10 arányú elegyét használjuk. Ily módon 209 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3600, 2965, 2862, 1705 (széles), 1600, 1581,974 cm“1. 10. példa ( 5E)-( 16RS)-16-Metil-l 8,18,19,19-tetradehidro-2,3,4- -trinor-l,5-inter-m-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-li[trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán]-só 185 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-2,3,4-trinor-1,5-m-inter-fenilén-6a-karba-prosztaglandin-I2 40 ml acetonitrillel készült oldatához 70 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 60 mg trisz(hidroxi-metil)-amino-metán 0,2 ml vízzel készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet keverés közben lehűlni, majd 16 óra múlva az oldószert leöntjük, és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon viaszszerű anyag formájában 159 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum: 3350 (széles), 2925, 2230, 1705 (széles) cm“ (KBr). 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklin-származékok, vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek bázisokkal képzett gyógyászatban elfogadható sói, valamint cisz-transz izomerei előállítására, ahol Rj jelentése -OR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy fenil-CO-CH2-csoport, vagy Rí jelentése 1-^4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, A jelentése transz- 1,2-eteniléncsoport vagy 1,2--etiniléncsoport, W jelentése hidroxi-metilén-csoport, D jelentése -CH(CH3)-CH2- vagy -C(CH3)2-CH2-csoport, E jelentése 1,2-etiniIéncsoport R„ jelentése 1 —4 szénatomot tartalmazó alkilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
