195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 195 480 18 mólos hexános n-butil-lftiummal rcagáltatva iliddc alakítunk. 0.09 mól 2-bróm-benzaldehidet 25 ml tetrahidrofuránhoz adunk, majd az elegye! további 30 percen át 0 °C-on keverjük és ezután hexánt és vizes metanol 40 : 60 arányú elegyét adjuk hozzá. A hexános extraktumot bcpároljuk és a maradékot ledesztilláljuk. A 2-/I-decenil/-l-bróm-benzolt 90%-os kitermeléssel kapjuk. A fenti terméket 10%-os palládium-hexán katalizátort tartalmazó hexánban oldjuk és szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson az olefines kettőskötés telítődéséig hidrogénezzük. A szilárd anyagot szűrjük, a szőriéiből a hexánt eltávolítjuk és a maradékot ledesztilldljuk. A cím szerinti vegyületet 80%-os kitermeléssel kapjuk, fp.: 120 °C/0,001 Hgm. 7 7. példa 2-deciI-l/hidroxi-metil/-benzol 0,1 mól 2-decil-l-bróm-benzolt 150 ml éterben oldunk, majd 0,11 ekvivalens n-butil-lítiumot (1,6 mólos hexános oldatban) adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyhez 0,2 mólekvivalens vízmentes paraformaldehidet adunk és további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet és étert adunk hozzá, majd az éteres extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék kromatográfiás tisztítása után 75%-os kitermeléssel kapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet. 18. példa /A 1 l-E/-9-/decil-fenil/-3,7-dimetiI-2,4,6,8-nonatetraénsav 2-decil-l-/hidroxi-metil/-benzolt az 1. példában leírt módon acetonitrilben trifenil-foszfonium-bromiddal reagáltatunk. A kapott foszfoniumsót tetrahidrofuránban n-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd 7-formil-3-metil-2,4,6-heptatriénsav-etilészterrel hozzuk reakcióba. A kapott nyers kondenzációs terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, végül az észtert bázikus hidrolízisnek vetjük alá. A kapott tiszta cím szerinti vegyület 107-108 °C-on olvad (hexán-éter elegyből). 19. példa /A 1 l-E/-9-[2-/oktil-amino/-fenil]-3,7-d inteti!-2,4,6,8-nonatetraénsav-etilészter 1 mól 2-amino-benzil-alkoholt és 2,2 mól oktanoil-kloridot diklór-metán és trietil-amín elegyében 0 °C- on reagáltatunk. A reakcióelegyet 10 °C-on 30 percen át keverjük, majd vízzel mossuk és az étert ledesztilláljuk. A nyers maradékot 200 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 1500 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Víz és éter hozzáadása után nyers hidroxi-metil-oktil-amidot kapunk. Kromatográfiás tisztítás után 85%-os kitermeléssel kapjuk a tiszta amidot. 100 g fenti terméket 500 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 2 mólekvivalens lítium-aiuminium-hidrid 1000 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 8 órán át forraljuk, 0 °C-ra hűtjük és 100 10 ml vizes nátrium-szulfát oldattal a reakciót leállítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 75 g tiszta 2-/hidroxi-metil/-N-oktil-anilint kapunk. A fenti terméket 200 ml 1,1 ekvivalens trifcnil-foszfin-hidrobromidot tartalmazó acetonitrilben oldjuk és az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük. Fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a foszfonium-sót. A kapott terméket 1.5 mólekvivalens n-butil-lítium segítségével iliddé alakítjuk és 0 °C-on egy órán át keverjük. Ezután fölös mennyiségű (1,6 mólckvivalens) 7-formil-3-metil-2,4,6-heptatriénsav-etil-észter tetraliidrofurános oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 10 °C-on egy órán át keverjük. Az elegyhez 2 : 3 arányú hexán/vizes metanol elegyet adunk és a hexánt vákuumban eltávolítjuk. A kapott kapcsolt terméket szilikagélen történő kromatografálással és hexános kristályosítással tisztítjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület 38—40 °C-on olvad, kitermelés 25%. 20. példa 2-fluor-6-/nonil-oxi/-benzil-alkohol 100 g 3-fiuor-fenol 1000 ml, 165 g kálium-karbonátot tartalmazó dimetil-formamiddel képezett oldatához 115 g allil-bromidot adunk és a reakcióelegyet 18 órán át 80 °C-on melegítjük. Ezután vizet és hexánt adunk hozzá, majd 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül bepároljuk, 155 g allil-étert kapunk. 134 g fenti allil-étert 220 °C-on 16 órán át hevítünk. A 3-fiuor-2-/2-butenil/-fenol és 5-fluor-2-/2-butenil/-fenol keverékét kapjuk. Ezt a keveréket 170 g 1- -bróm-nonánt és 150 g kálium-karbonátot tartalmazó dimetil-formamidban (2000 ml) oldjuk és 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és hexánnal extraháljuk. Az extraktum bepárlásakor, majd desztilláció után a 3-[[2-fluor-6-/nonil-oxi/]-fenil]-butén és 3-[[3-fluor-2- -/nonil-oxi/]-fenil]-butén keverékét kapjuk; 186 g, fp.: 120-125 °C/0,1 Hgmm. 185 g fenti izomer-keveréknek 1000 ml, 1,5 g kálium-tercier butilátot tartalmazó dimetil-szulfoxiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük. A reakcióeiegyhez vizet adunk és hexánnal extraháljuk. Az 1-[[2-fiuor-6-/nonil-oxi/]-fenil]-butén és 1 -[[3-fluor-2-/nonil-oxi/]-fenil]-butén keverékét kapjuk. 175 g fenti izomer-keveréket 2000 ml 9 : 1 arányú diklór-metán/metanol elegyben oldunk és -40 °C-on 0 8 órán át ózon-áramot vezetünk keresztül. Ezután a reakcióelegyet víz, hexán és dimetil-formamid elegyébe öntjük (100 ml) és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A hexános extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, további 50 ml dimetil-formamiddal kezeljük és szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A 2-f!uor-6-/nonil-oxi/-benzaldehid és 4-fiuor-2-/noni!-oxi/-benzaldelüd keverékét (155 g) kapjuk. 150 g fenti aldehid-keveréket 2000 ml etanolban oldunk, 15 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá 5 °C-on, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ez-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
