195480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil nonatetraénsav-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 195 480 10 ciókö/egbcn cs ugyanolyan körülmények között végezzük el, amelyben egy (XXXVII) általános képlett'! vegyüld fémszármazékának készítését végrehajtottuk. Egy kapott (XXXIX) általános képletű vcgyülctet az x) lépésben triaril-foszfin-hidrogénhalogeniddel történő rcagáltatdssal egy (XL) általános képletü vegyületté alakítunk. A reakciót a b) lépéssel analóg módon végezhetjük el. Egy (XL) általános képletei vegyületet az y) lépésben egy (VII) általános képlctű vcgyülettel történő reagáltatással egy (XL1) általános képletéi vegyüld té alakítunk. Az y) lépést a Wittig-reakciók szokásos körülményei között, a c) lépéssel analóg módon hajthatjuk végre. A (XLI) általános képlctű vegyületeket a megfelelő szabad karbonsavakká alakíthatjuk. Az R9 csoport átalakítását szokásos észter-hidroliziscs módszerekkel végezhetjük cl. E célra bármely szokásos hidrolitikus módszert felhasználatunk. Amennyiben az R4 csoport étcr-védőcsoporttal védett végállást! hidroxilcsoportot tartalmaz, a hidroxilcsoportot bármely szokásos éter-hidrolízis módszerrel felszabadíthatjuk (pl. vizes szervetlen savval). A szabad hidroxilcsoport kialakításához bármely szokásos megfelelő módszert felhasználhatunk. A hidroxilcsoport felszabadítását a (XLI) általános képletű észterek szabad savvá történő hidrolízise előtt vagy után végezhetjük cl. Az X helyén -C(R10)=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képlctű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a 3. reakció-séma szerint egy (XXXV) általános képletű vegyületet egy R)3 helyén R4 csoportot tartalmazó (XXXIV) általános képlctű vegyülcttcl reagáltatunk és ily módon egy R13 helyén R4 csoportot tartalmazó (XXXVI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet ezután a (XXXVII) általános képlctű vegyietekre megadott w), x) és y) átalakításoknak vetünk alá. Az ily módon kapott (1) általános képletű vegyidben X jelentése -C(R10)=CH- csoport. Amennyiben a 3. reakció-séma szerinti reakciókhoz egy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (XXXV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ezt a hidroxilcsoportot előnyösen megvédhetjük, éspedig kis szénatomszámú alkánkarbonsawal történő észterezéssel. Az észter-védőcsoportot egy (XL) általános képletű Wittig-só képzése után lehasíthatjuk. Az X helyén -CH(R10)-0- általános képletű csoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületeket a 4. reakció-sémán feltüntetett módon az(L) általános képletű vegyietekből állíthatjuk elő. A képletekben Rí. R2, R3, R,, R8, R] o, Rç, X és Z’jelentése a fent megadott és R! 5 jelentése R4 jelentésével azonos, mimellett az R] s csoportban levő hidroxilcsoportot hidrolízissel eltávolítható éter-csoport (pl. tetrahidropiranilcsoport vagy a korábban említett éter-csoportok) formájában védett. Egy (L) általános képletű vegyületet egy (L-A) általános képletű alkálifém-alkoholáttal történő reagáltatással egy (Ll) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót alkálifém-alkoholátok és halogenidck reagáltatásánál alkalmazott szokásos módszerekkel hajthatjuk végre. Az eljárás során a következő lépésben egy (LI) általános képlctű vegyidet egy (L1I) általános képletű vegyületté alakítunk. Egy (LI) általános képletű vegyületet előbb alkil-lítiummal (pl. n-butil-lítium) kezelünk, majd egy (Ll) általános képletű vegyüld fém-származékát formaldehiddel vagy formaldehid felszabadí6 tására képes vegyülcttcl reagáltatjuk. Ezt a reakciót a w) lépéssel analóg módon végezhetjük el. A következő lépésben egy (LII) általános képletű vegyületet triaril-foszfin-hidi ogénhalogeniddel történő reagáltatással egy (Lili) általános képletű vegyületté alakítunk. A reakciót a b) lépessel analóg módon hajthatjuk végre. Egy kapott (Lili) általános képletű foszfoniumsót a c) lépéssel analóg módon egy (VII) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással egy (L1V) általános képlctű vegyületté alakítunk. Amennyiben egy (LIV) általános képletű vegyidben levő R15 csoport védett hidroxilcsoportot tartalmaz, ezt a hidrolízissel könnyen eltávolítható éter-csoportok lehasítására ismert módszerekkel szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk. Az éter-védőcsoportot bármely ismert módszerrel eltávolíthatjuk. Az éter-védőcsoport hidrolíziséhez bármely olyan módszert felhasználhatunk, amely az (LIV) általános képlctű vegyidben levő többi éter-csoportot nem támadja meg. Egy (LIV) általános képletű vegyületet szokásos észter-hidrolízises módszerekkel szabad karbonsavvá alakíthatunk. Amennyiben az (L), (LI), (LII) és (Lili) általános képletű vegyietekben R2 hidroxilcsoportot képvisel, ezt előnyösen hidrolízissel eltávolítható észter formájában megvédjük (pl. kis szénatomszámú alkanoil-oxicsoport formájában). Az ész.ter-védőcsoportot egy (Lili) általános képletű Wittig-só kialakítása után hasíthatjuk le. Egy (I) általános képletű vegyüld 2—3, 4—5, 6—7 és 8—9 helyzetében levő kettőskötések cisz- vagy transz-konfigurációjuak lehetnek. Az. (I) általános képletű vegyietek továbbá a különböző cisz- és transzizomerek keverékei lehetnek. A (VII) általános képlctű vegyietekben a kettőskötések konfigurációja cisz vagy transz lehet, attól függően, hogy milyen konfigurációjú kettöskötéseket tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani. Az. (I) és (II) általános képletű vegyietek előállítása során alkalmazott Wittigreakciók /pl. a c), e), i) lépés stb./ a 8-9 helyzetű kettőskötés vonatkozásában visz- és transz-izomerek képződéséhez vezetnek. A keletkező cisz- és transz-izomereket szokásos módszerekkel (pl. frakcionált kristályosítás) szétválaszthatjuk. Egy 2—3 helyzetben transz-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet az irodalomból ismert izomerizációs módszerekkeljúsz kettőskötést tartalmazó izomerré alakíthatjuk. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a 2-3 transz-izomert inert szerves oldószerben jóddal kezeljük, ekkor a megfelelő 2-3 cisz-izomer keletkezik. Az „(1) általános képletű vegyüld kifejezés leírásunk értelmében az összes geometriai izomert — beleértve a geometriai izomerek keverékeit is — magábanfoglalja. Az R[ helyén fluoratomot tartalmazó (XI) általános képletű vegyietek újak és az (LV) általános képlctű vegyietekből az 5. reakció-sémán bemutatott eljárással állíthatók elő. A képletekben R,. R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott. Az 5. reakció-séma szerint egy (LV) általános képletű vegyületet allil-bromiddal alkilezünk. R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyietek előállítása esetén egy R2 helyén levő hidroxilcsoport helyén védett hidroxilcsoportot (pl. észterezéssel védett hidroxilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
