195479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (alkil-szulfonamido)-fenil-alkilaminok előállítására
15 195 479 16 ral es a keveréket No. 14 mesh U.S. szitán átszitáljuk. A kapott granulátumot 50-60 °C-on szárítjuk és No. 18 mesh U.S. szitán átszitáljuk. A nátrium-karboximetil-kcményítőt, magnéziumsztearátot és talkumot No. 60 mesh U.S. szitán szitáljuk és ezután a granulátumhoz keverjük. Az alkotóelemeket jól elkeverjük, majd 150 mg súlyú tablettákat sajtolunk. 5. Formálás 80 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készítünk az alábbi alkotóelemekből: N-[4-(4-/etil-heptil-amino/-butil)-fcnilj-metánszulfonamid 80 mg Keményítő 59 mg Mikrokristályos cellulóz 59 mg Magnézium sztearát 2 mg Összesen 200 mg Az. aktív hatóanyagot a cellulózt, a keményítőt és a magnéziumsztearátot N.45 mesh U.S. szitán átszitáljuk, majd kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy az. egyes kapszulák 200 mg keveréket tartalmazzanak. Ez az orális formált alak jól alkalmazható olyan betegek esetében, akik elektromos izomremegést megszüntető eszközzel kapnak kezelést. 6. Formálás 225 mg aktív hatóanyagot tartalmazó kúpokat készítünk: N-[4-(4-/etil-heptil-amino/-Butil)-fenilj-etánszulfonamid 225 mg Telített zsírsav gliceridek 2000 mg Összesen 2225 mg Az. aktív hatóanyagot No. 60 mesh U.S. szintán átszitáljuk, majd előzetesen a minimálisan szükséges hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsav gliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket kúpkészítő berendezésbe töltjük, amelynek névleges kapacitása 2 g, és hagyjuk lehűlni. 7. Formálás 5 ml-es dózisokban 50 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót készítünk. N-[4-(3-/dimetil-amino/-propil)-fcnilj-metánszulfonamid 50 mg Nátrium-karboximctil-ccllulóz 50 mg Szirup 1.25 ml Benzoesav oldat 0.10 ml ✓ Izesítőanyag Színezőanyag Tisztított víz. kiegészítve teljes 5 ml térfogatra. Az aktív anyagot No.45 mesh U.S. szitán átszitáljuk és elkeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal, így puha pasztát kapunk. A benzoesav oldatot ízesítőanyagot és színezőanyagot kis vízzel hígítjuk és keverés közben az elegyhez adjuk. A megfelelő térfogathoz, szükséges vízzel kiegészítjük a keveréket. 8. Formálás Intravénás formált alakot készítünk. N'-[3-(4-/etil-heptil-aminoj-butil)-fenilj-metánszulfonamid 100 mg iz.otóniás sóoldat 1000 ml Fenti alkatórészekct tartalmazó oldatot 1 ml/perc sebességgel intravénásán adagoljuk a kamrai iz.omremegésben szenvedő betegnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület antiarrhytmiás hatásosságát és standard clektropszichológiai eljárásokkal határoztuk meg, a maradó potenciált, a hatás potenciál amplitúdót, az időtartamot, a növekedés sebességét és refrakciós periódust mértük normál kutya Purkinje rostok esetében, amelyeket in vitro Ringer oldattal 35 °C-on kezeltünk és konstans 1 Hz. frekvenciát alkalmaztunk. Az. 1. táblázatban összefoglaltuk a találmány szerinti eljárással előállított néhány anyaggal végzett vizsgálatok értékelt eredményeit. Az. adott adat a 95% teljes visszapolarizálódás hatásos potenciál időtartamában tapasztalt növekedés százalékban, 10' ' m koncentráció alkalmazása mellett. 1. táblázat Vegyület A hatásos potenciál időtartam példaszáma növekedés százaléka 1. 31 ± 6 3. 26+4 7. 20 ± 9 8. 19 ± 4 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 4.227,501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hatóanyagokkal ellentétben tudatos kutya modelleken is aktívak. A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyületet halothan-érzéstelenített kutyákon is megvizsgáltuk, hogy megállapítsuk a vegyületek kamrai hatásos refrakciós periódus megnövelésében kifejtett hatásosságát. A 2. táblázatban megadjuk az adott vegyületek mennyiségét mg/kg értekben, amely a fent említett refrakciós periódust 30 mscc-cel megnöveli, intravénás vagy intraduodenalis adagolás esetében. A vegyületeket a clofiliummal és a N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)-butilamin etándioáttal is összehasonlítottuk, hogy hatásosságukat kimutassuk. Vegyület Intraduodenális mg/kg Intravévénás mg/kg 2. táblázat I.D/I.V 1. Példa 2.2 0.29 8 2. Példa 8.0 0.27 30 3. példa 2.4 0.10 24 4. példa 4.0 0.25 16 clofilium 7.0 0.18 39 N-etil-N-heptil-4-(4-nitro-fenil)butilamin etándioát 1.1 0.06 18 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyület és gyógy-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
