195479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (alkil-szulfonamido)-fenil-alkilaminok előállítására
1 195 479 2 A találmány tárgya eljárás új szulfonamido-szárma/dkok előállítására, amelyek antiarrhytmiás hatással rendelkeznek. A 4.289.787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban fenil-alkil-kvaterncr-ammónium sókat írtak le, amelyek antiarrhytmiás hatásúak és a szívszövetben a meghosszabbított aktív potenciál hatást fejtenek ki. Ezek közül egy vegyületet, N,N-dietil-N-heptil-4-(4-klór-fenil)-butil-ammónium foszfátot széleskörű biológiai vizsgálatoknak vetettek clá, és általános néven ciofiliiim néven ismert. A vegyület hatásosságának összefoglalását tartalmazza a New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs. Vol. 2, 103, Szerk.: Alexander Scriabine. Raven Press, New York (1984) közlemény. A clofiliumról és hasonló szerkezetű kvaterner ammonium sókról kimutatták, hogy igen hatásos antiarrhytmiás szerek, de klinikai alkalmazásukat részben korlátozza, hogy csak kis orális biológiai hatással rendelkeznek. Kimutatták, hogy az alacsony orális bioaktivitás részben a molekula kvaterner ammonium egységének változása miatt áll fenn. Ugyan a 4,289,787 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt kvaterner ammonium sók sokkal nagyobb potenciális antiarrhytmiás hatással rendelkeznek, mint a nekik megfelelő szekunder- vagy tercier-aminok, de néhány szekunder- és tercier-amin nem vártan jó antiarrhytmiás hatást mutat a clofilium típusú hatóanyagokkal összehasonlítva; lásd a 4,336,269 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. Ezen vegyületck a fenti szabadalmi leírásban leírt fcnil-alkil-aminok, amelyekben a fcnil-csoport para-nitro-szubsztituenst tartalmaz. Ugyan a (para-nitro-fenil)-alkil-aminok igen hatásos antiarrhytmiás szerek, amelyek a szívszövetben az aktív potenciál időtartamát növelik, kimutatták, hogy bizonyos biológiai rendszerekben, így például tudatos kutya modelleken igen gyorsan lebumlanak és igen csökkent hatású anyagokká alakulnak. A mctabolizmus egyik lehetséges terméke lehet a megfelelő amino-sz.ubsztituált fenil-alkil-amin, ami antiarrhytmiás hatás szempontjából lényegében inaktív. Felfedeztük, hogy bizonyos fenil-alkil-aminok, amelyek potenciális antiarrhytmiás szerek, jó orális bioaktivitással rendelkeznek, és nem inaktiválódnak gyorsan in vivo mctabolizmus során, mint a fent leírt anyagok. A találmány tárgya eljárás ú fenil-alkil-aminok előállítására, amelyek klinikailag visszatérő szív arrhytmia esetében ennek kezelésére alkalmazhatók. A találmány tárgya eljárás új alkil-szulfonamido-csoporttal szubsztituált, fenil-alkil-aminok előállítására. A találmány tárgya részletesebben,eljárása az (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben R jelentése 1 —4 szénatomszámú alkilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —3 szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, R4 jelentése 1-9 szénatomszámú alkilcsoport, n jelentése 2,3,4 vagy 5. A kapott vegyületből gyógyszerészeti készítmény állítható elő, amely a fenti (I) általános képletü vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat, hígítóanyagokat vagy adalékanyagokat tartalmaz. A/ I. általános képletü vegyületcket tartalmazó készítmények emlősök szív arrhytmiája kezelésére alkalmazhatók úgy. hogy az arrhytmiában szenvedő emlősöknek, vagy feltételezetten arrhytmia kifejlődési stádiumában levő emlősöknek az (I) általános képletü, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet adagoljuk. A? általános képletben az 1—4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egy négy szénatomot tartalmazó egy'enes vagy elágazó láncú csoportokat értünk. Ilyen alkilcsoportok például a metilcsoport. az etilcsoport, a propilcsoport, az. izopropilcsoport. a butil-csoport, a szek-butil-csoport vagy az izopentil-csoport. Az 1—3 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot és izopropilcsoportot értünk. Az 1 -6 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokat, mint például nvetilcsoportot, etilcsoportot, izopropil-csoportot vagy hcxil-csoportot értünk. Az 1 —9 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt például metilcsoportot, etilcsoportot, pentil-csoportot, izohexil-csoportot, 2-etil-heptil-csoportot, heptil-csoportot, 3-metil-heptil-csoportot, 1,2-dimetil-heptil-csoportot, 1,2-dimetil-oktil-csoportot, 1,1 -dimetil-heptilcsoportot, monil-csoportot és hasonló alkilcsoportokat értünk. A találmány szerinti eljárás előnyös alkalmazása során az általános képletben R jelentése metilcsoport, n jelentése 3, R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hiderogénatom, R3 jelentése 2—4 szénatomszámú alkilcsoport, és R4 jelentése 2—9 szénáiomszámú alkilcsoport. Az R3 jelentése ideális esetben etilcsoport vagy butilcsoport és R4 jelentése előnyösen heptil-csoport. A szulfonamid-csoport előnyösen a fenilcsoport 4-helyzetében található. Amint előbb leírtuk a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletü vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói előállítására is. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szekunder- vagy tercier-aminok, ezek báz.ikusak és számos szerves vagy szervetlen savval reagálnak és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só képeznek. Ilyen alkalmazható ásványi savak például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav és foszforsav, valamint szerves savak, mint a para-toluol-szulfonsav, a metánszulfonsav, az oxálsav, a pra-bróm-fenil-szulfonsav, a szénsav, a borkősav, a citromsav, a benzoesav és az ecetsav, valamint hasonló szervetlen és szerves savak. Előnyös a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint például sósavval és hidrogénbromiddal, valamint szerves savakkal, mint például oxálsawal és citromsavval képzett sók. A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen a (II) általános képletü megfelelő nitro-származék (III) általános képletü amino-származékká történő redukciójával, majd ennek alkil-szulfonil-acilező szerrel történő acilezésével állítjuk elő a megadott reakcióvázlat szerint, ahol az általános képletekben R, Rj, R2, R3, R4 és n jelentése a fent megadott és X jelentése hasadócsoport, mint például I alogénatom, ami lehet klóratom vagy brómatom. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
