195476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino-alkil-alfa-alkil-fenil-acetonitril származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 195 476 2 A találmány tárgya eljárás olyan új a-amino-alkil-a-alkil-fcnil-acetonitril-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, melyek hatékony agyértágító, kálcium-antagonista, kiváló anti-aritmiás és a-blokkoló hatással rendelkeznek, ezért szív-érrendszeri betegségek, környéki keringési rendellenességek és agyi vérellátási zavarok kezelésére alkalmazhatjuk őket. A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek hatóanyagként a fent említett a-amino-alkil-a-alkil-fenil-acetonitril-származékokat tartalmazzák. Ismeretes, hogy a (II) képletű Verapamilnak (nemzetközi szabad elnevezés Merck Index, 10. kiadás, 9748) és a (III) képletű származékának, a Gallopamilnak (nemzetközi szabad elnevezés, USAN and USD dictionary of drug names, 1985, 232. oldal) kálcium-antagonista hatása van, és gyógyászati céllal használható értágítóként (koszorúér) és szív depresszív (anti-aritmiás) szerként. A klinikai alkalmazásban különösen a Verapamil már széles körben elterjedt. Ismeretes továbbá, hogy a (IV) képletű Disopyramidenak (nemzetközi szabad elnevezés, Merck index, 10. kiadás, 3378) kiváló anti-aritmiás és a-blokkoló hatása van. Kiterjedt vizsgálataink során felismertük, hogy az (I) általános képletű — ahol R1, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport; R4 jelentése el-nem ágazó vagy elágazó, 1—5 szénatomszámú alkilcsoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomszámú alkilcsoport; R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, halogénnel szubsztituált 1—5 szénatomszámú alkilcsoport, 1—5 szénatomszámú alkoxiesoport, nitro-, amino-, 1—5 szénatomszámú hidroxi-alkil-, benzil-oxi-, ciano- vagy piperidino-metil-csoport; n és m jelentése 2 vagy 3 — új a-amino-alkil-a-alkil-fenil-acetonitril származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik jobb kálcium-antagonista hatással bírnak, mint a Verapamil és jobb aritmia ellenes hatásuk és a-blokkoló hatásuk van, mint a dizopiramidnak. Az (I) képlet R1, R2, R3, R6 és R7 csoportjainak meghatározásában ezek szerint az 1—4, ill. 1—5 szénatomszámú alkoxiesoport például rnetoxi-, etoxi- propoxi-, butoxi-, pentoxiesoportot stb. jelent. Az (I) képlet R4, R5, R6 és R7 csoportjának meghatározásánál az 1—5 szénatomszámú alkilcsoport metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szekunder-butil-, tercier-butil-, pentilcsoportot stb. jelent. Az R6 és R7 csoportban szereplő halogén szubsztituens fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. A halogénnel szubsztituált 1—5 szénatomszámú alkilcsoport például a fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-trifluor-etiI-csoport stb. A hidroxi-alkil-csoport alatt például hidroxi-metil-, hidroxi-etil-csoportot stb. értünk. Az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját képezhetjük ásványi savval — hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2 nitrát, szulfát, foszfát stb. — vagy szerves savval — acetát, maleát, fumarát, citrát, oxalát, malát, tartarát stb. sók. Az (I) általános képletű új a-amino-alkil-a-aikil-fenil-acetonitril származékokat a találmány szerint különféle módon állíthatjuk elő. Az első eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy oldószerben és redukálószer jelenlétében az (V) általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4 jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal és k jelentése 1 vagy 2 — aldehidet (VI) általános képletű — ahol R5, R6, R7 és n jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal — aminszármazékkal re agáit atjuk. Bármilyen oldószert használhatunk a folyamatban, ami nem gátolja a reakciót, így például metanolt, etanolt, butanolt, étert, tetrahidrofuránt stb. A reakcióban használt redukálószer például nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid stb. lehet. A fenti reakciót szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer refluxálódási hőmérséklete között végezhetjük. A második eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VII) általános képletű — ahol R1, R2, R3, R4, R6, R7, m és n jelentése azonos a fentebbi meghatározásokkal, az (I) általános képletű Rs csoportja pedig hidrogénatomnak felel meg — fenil-acetonitril származék nitrogénjét alkilezzük. A találmány szerint alkilezőszerként a (VIII) általános képletű alkil-halogenidet — ahol R5 jelentése azonos a fentebbi meghatározással és X jelentése halogénatom — vagy (IX) általános képletű — ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport — karbonilvegyületet használunk. A (IX) általános képletű vegyületként a találmány szerint használhatunk formaldehidet, acetaldehidet, propionaldehidet stb. A formaldehidet előnyösen vizes oldataként, azaz formalin alakjában használjuk. Az acetaldehid és a propionaldehid esetében a nitrobenzol, a reakcióhoz használt előnyös oldószer. A találmány szerint a karbonilvegyületeket előnyösen hangyasav vagy nátrium-bórhidrid jelenlétében használjuk 100—200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószer refluxálódási hőfokán. A találmány szerinti harmadik eljárásnál a (X) általános képletű - ahol R1, R2 , R3 , R4, R5, R7, m és n jelentése azonos az előzőekben ismertetett meghatározásokkal — vegyületet, amely azonos az (I) általános képletű vegyülettel, ahol R6 jelentése aminocsoport, állítjuk elő oly módon, hogy a (XI) általános képletű - ahol R1, R2, R3, R4, R5, R7, m és n jelentése azonos az előzőekben ismertetett meghatározásokkal — vegyületet, mely megfelel az (I) általános képletű vegyületnek, ahol Rs jelentése nitrocsoport, redukálószerrel reagáltatjuk, vagy fém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Redukálószerként fémet vagy sóját, például vasat vagy ónt vagy fémkatalizátort, például Raney nikkelt, platinát, palládiumot, rezet stb. használunk. Oldószerként például vizet, sósavat, ecetsavat vagy valamilyen alkoholt (metanol, etanol stb.) alkalmazunk. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forrpontja között hajtjuk végre. Foglalkozik a találmány olyan, a szív-érrendszer be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
