195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 195 475 36 son. A kapott 865 mg megfelelő vízmentes anyagot 248 mg (2,428 mmól) ecetsavanhidrid 5 ml diklórmetánnal készült oldatával kezeltük, amíg tiszta oldatot nem kaptunk. Az oldatot vákuumban bepároltuk. Ilyen módon 1.115 g (100/?) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, higroszkópos anyag alakjában, amely nem mutat határozott olvadáspontot. Analízis a C[ 9H30N’5 C106 képlet alapján: számított: C 49,62%, H 6,5891, N 15,23%, Cl 7,71%; talált: C 48,86%, H 6,67%, N 14,87%, Cl 8,20%. 38. példa 4-Amino-5-klór-N-[-2-/dietil-amino/-ctil]-2-[-3-/ftálimido/-propoxi]-benzamid 15,8 g (30 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-hidroxi-benzamid-/tetra-n-butil-ammóniumsó/ (amelyet a 3. számú preparátumnál leírt módon állítottunk elő) 50 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához N-/3-bróm-propil/-ftálimidet adtunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át kevertük környezeti hőmérsékleten és 1 órán át 65—70 °C-on. Az elegyet vákuumban betöményítettük, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá víz és éter és diklórmetán 1:1 arányú elegye között. A szerves fázist többször mostuk vízzel, szárítottuk és kis térfogatig bepároltuk. A kivált kristályos anyagot szűrtük, éterrel mostuk. Ilyen módon 12,3 g (86,7%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op. 141—143 °C. Analízis a C24H29N4C104 képlet alapján: számított: C 60,94%. Hó'. 18%, NI 1,85%, Cl 7,5%; talált: C 61,05%, H 6,43%, N 11,80%, Cl 7,63%. 39. példa 4-Amino-2-/3-amino-propoxi/-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid 4.73 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[3-/ftálimid/-propoxi]-benzamid (amelyet a 38. példa szerint állítottunk elő), 800 mg (16 mmól) 64%-os hidrazin-hidrát és 15 ml abszolút etanol elegyét addig forraltuk visszafolyató hűtő alatt, amíg tiszta oldat nem képződött. Az oldatot 16 órán át tartottuk 55—57 °C-on, majd 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a szilárd anyagot szűrtük, etanollal mostuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat vákuumban bepároltuk, a maradékot diklórmetánban oldottuk, és az oldhatatlan szilárd anyagot szűrtük. A szűrletet vízzel mostuk, szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A szilárd maradékot diklórmetán és n-pentán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 2,96 g (86,3%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op. 119-121 °C. Analízis a C( 6H2 7N4C1 02 képlet alapján: számított: C 56,05%, H7,94%, N 16,34%, Cl 10,34%; talált: C 56,05%, H 7,92%, N 16,10%, Cl 10,47%. 40. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietiI-ainino/-etil]-2-[2-/inetil-amino/-2-oxo-etoxi]-benzamid 1.074 g (3 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/2-metoxi-2-oxo-etoxi/-benzamidot (amelyet a 15. példa szerint állítottunk elő) 10 ml 1 n toluolos inetil-amin-oldatban szuszpendáltunk, a szuszpenzióhoz 3 ml metanolt adtunk, és a reakcióelegyet 16 órán át kevertük. Az elegyet vákuumban bepároltuk, és a maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítottuk. 18 Ilyen módon 815 mg (76%) cím szerinti vegyületet kaptunk feliér, szilárd anyag alakjában, op. 149-151 °C. Analízis a C[ 6 H2 s N4CIO3 képlet alapján: számított: C 53,85%, H7,05%, N 15,70%, Cl 9,94%: talált: C 53,85%, H7,16%, N 15,63%, Cl 10,00%. 41. példa 4-Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-[/2-hidroxi/-but-3-il]-o.xi-benzamid (a treo és eritro izomer keveréke/ 4-Amino-2-/2-butanon-3-il/-oxi-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-benzamid (amelyet úgy kaptunk, hogy a megfelelő hidrokloridot — ezt a 7. példa C. pontja szerint állítottuk elő — 1,2 g (3,1 mmól) mennyiségben telített vizes nátriumkarbonát-oldattal kezeltük), 100 mg nátrium-bór-hidrid és 20 ml etanol elegyét 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot betöményítettük, vízzel hígítottuk, 2 n sósav-oldattal megsavanyítottuk és telített vizes nátrium-karbonát-oldattal meglágosítottuk. Az elegyet diklórmetánnal extraháltuk, és a szerves oldat bepárlásával 1,16 g habszerű anyagot kaptunk. Ezt dezaktivált szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 100 rész diklórmetán, 2 rész metanol és 0,5 rész ammóniumhidroxid elegyét használj. A megfelelő frakciókat egyesítettük és bepároltuk. így 470 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, amely a diasztereoizomerek keveréket, és habszerű anyag. MMR spektrum (90 MHz) (deuterokloroform) delta-értékek: 8,54 (széles dublett, 1H), 8,2, 8,15 (2 szingulett, 1H), 6,32, 6,35 (2 szingulett, 1H),4,36 (szingulett, 2H), 4,24^1 (multiplen, 1H), 4-2,12 (multiplen, 3H), 2,8-2,52 (multiplen, 6H), 1,41-0,96 (multiplen, 12H). Analízis a CL 7H25C1N303 képlet alapján: számított :C 57,05%, H7,89%, NI1,74%, Cl 9,91%; talált: C 56,34%, H 7,79%, N 11,55%, Cl 9,65%. 42. példa 4 Amino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/etil-3-metoxi-kroton-4-il/-oxi-benzamid A 35. példában ismertetett általános eljárást ismételtük meg, azzal az eltéréssel, hogy az alfa-brónt-fenile ce tsav-et il észter helyett ekvimolekuláris mennyiségű 4-klór-3-metoxi-krotonsav-etilésztert használtunk (ezt a reagenst a 4 348 333 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottuk elő). Az oldószerként alkalmazott dimetilformamidot vákuumban eltávolítottuk, a maradékot vízzel és diklórmetánnal kezeltük. A szerves fázist 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékként kapott nyers szilárd terméket dietiléter és diklórmetán elegyéből átkristályosítva kaptuk a 109—111 °C-on olvadó cím szerinti vegyületet. Analízis a C20H30ClN3O5 képlet alapján: számított: C 55,99%, H 7,06%, N9,80%; talált: C 55,96%, H 7,14%, N9,77%. 43. példa 4-Ainino-5-klór-N-[2-/dietil-amino/-etil]-2-/l ,3-dioxolan-2-il/oxi-benzamid A 35. példában ismertetett általános eljárást ismételttik meg, azzal az eltéréssel, hogy az alfa-bróm-fenil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
