195475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 195 475 2 A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag aktív helyettesített benzamidok cs ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új. helyettesített benzamidok felhasználhatók a hányás, különösen a kemoterápiás kezelés mellékhatásaként fellépő hányás kezelésénél, például ciszplatinnal kezelt rákos betegeknél, és/vagy a kellemetlen gyomormozgás, így a késleltetett gyomorkiürülés, emésztési zavar, haspuffadás, nyelőcsövi visszafolyás stb. gyógyításánál. A hányás gyakran fellépő és súlyos probléma olyan betegeknél, akiket rákellenes hatású kemoterápiás szerekkel kezelnek. Igen jelentős számú betegnél az émelygés és a hányinger olyan súlyos mértékű, hogy abba kell hagyni a kemoterápiás kezelést. Jóllehet nem áll rendelkezésre olyan ismert antiemetikum, amely tökéletesen hatékonyan szüntetné meg a kemoterápiás kezeléssel kapcsolatos hányást, nagy számú olyan vegyület ismert — ezek közül sok a helyettesített benzamid —, amely jó antiemetikus hatással rendelkezik. Nem ismerjük ugyan az antiemetikumok teljes hatásmechanizmusát, azt azonban tudjuk, hogy a hatékony antiemetikumok általában dopaminerg antagonisták. A hányásellenes hatásra irányuló szűrővizsgálat valóban olyan teszteken történik általában, amelyek célja a dopaminerg blokkolás meghatározása; ilyen például az in votro spiperon-megkötő vizsgálat és a kutyákon végzett apomorfin hányásvizsgálat. A dopaminerg antagonista hatásuk és/vagy a központi idegrendszeri depressziós hatásuk következtében az ismert antiemetikumok nem-kívánt mellékhatásokkal rendelkeznek. Ilyen mellékhatások a következők: nyugtatás, rendellenes izomtónusú reakciók, hasmenés és akatizia. Meglepő módon azt találtuk, hogy az új helyettesített benzamidok rendkívül specifikus antiemetikumok, dopaminerg antagonista hatásuk nincs, és mentesek az ismert antiemetikumok nem-kívánt mellékhatásaitól. A Chemical Regulation of Biological Mechanisms (szerkesztő A.M. Creighton és S. Turner, kiadó a Royal Society, London, 1982) kézikönyv „Substituted Benzantides as Dopamine Antagonists” c. fejezete (szerző M.S. Hadley, 140—153. oldal) áttekintést ad a különféle ismert helyettesített benzamidokról és ezek farmakológiái hatásáról. Az ismert vegyületeket a (XXIII) és (XXIV) általános képlet jellemzi, ahol az arilgyűrű a leggyakrabban fenilcsoport, és majdnem minden esetben jelen van a benzamid-csoporthoz orto-helyzetben egy metoxiesoport. A helyettesített benzamidok különféle hatása úgy tekinthető, mint annak a következménye, hogy a vegyületek dopamin antagonisták. A fenilcsoporton különféle helyettesítőket tartalmazó N-szubsztituált-benzamidokat az alábbi anterioritások ismertetnek: A 3 219 528 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a (XXV) általános képletű helyettesített benzamidok, áltól V jelentése -N/R^R2 vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol R1 és R2 jelentése alkilcsoport, L jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy egy -NR általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkil-szulfamoil-csoport, W jelentése alkiléncsoport, A jelentése alkilcsoport, B jelentése kénatom vagy oxigénatom, X, Y és Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkoxiesoport, nitrocsoport, aminocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, kisszénatomszámú acilcsoport, kisszénatomszámú acil-amino-csoport, cianoo csoport, alkil-merkapto-csoport. szulfamoilcsoport, alkil-szulfamoil-csoport, dialkil-szulfamoil-csoport vagy halogén-metil-csoport. A (XXV) általános képletű vegyületek apomorfin antagonisták és a leírás szerint antiemetikumok. Hasonló kitanítást adnak a 3 177 252 és 3 312 739 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírások is. Az 1 500 105 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás a (XXVI) általános képletű helyettesített benzamidokat ismerteti, ahol A jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, X jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkoxiesoport, 2—5 szénatomos alkilcsoport, 2—5 szénatomos alkeniloxicsoport vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, Y jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitrocsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoport vagy helyettesített aminocsoport, Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxiesoport, 1—5 szénatomos alkil-szalfonil-csoport vagy egy -SCri NR1 R2 általános képlet a csoport, ahol R1 és R2 azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1 —5 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy -NR'R2 jelentése heterociklusos csoport, amely adott esetben továbi heteroatomot is tartalmaz, W jelentése 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, B jelentése egy -NR3R4 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1—5 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, vagy B jelentése nitrogénatommal összekapcsolt heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy második nitrogénatomot is tartalmaz és adott esetben helyettesített, vagy B jelentése racém, jobbra forgató vagy balra forgató, (XXVII) általános képletű csoport, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, amely reakcióképes csoportot, például hidroxil-, merkapto-, 0X0-, tioxo-, oxa- vagy tiacsoportot tartalmaz, m értéke 1, 2 vagy 3. A (XXVI) általános képletű benzamidok, savaddíciós sóik, oxidjaik és kvaterner antmóniumsóik a fenti anterioritás szerint apomorfin antagonist ák, és értékes gyógyászati hatásokkal rendelkeznek, különösen mint antiemetikumok alkalmazhatók. A 4 207 327 sz. amerikai egyesült államokbeli szabacalmi leírás a (XXVIII) általános képletű vegyületeket ismerteti, ahol R jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, R1 jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidroxilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, alkilcsoport, alkoxiesoport, szulfamoilcsoport vagy acetamidocsoport, és az egyes R3 szubsztitutensek azonosak vagy különbözőek lehetnek. A leírás szerint a fenti ismert vegyületek antiemetikus és gyomorürítő hatással rendelkeznek. A 3 966 957 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a (XXIX) általános képletű helyettesített benzamidok, ahol R jelentése cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy fenil-alkil-csoport, R1 jelentése hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, R2 jelentése halogénatom, alkilcsoport, alkoxiesoport, aminocsoport, nitrocsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, merkapto-metil-csoport, acetamidocsoport, szulfamoilcsoport, cianocsoport, hidroxilcsoport, benziloxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, n értéke 0—3. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
