195474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil-benzamid-származékok előállítására

195 474

búban (Swinyard és munkatársai, J. Pharm, exp. Titer. 106, 319 (1952)) és a pentetrazollal indukált konvulzió (görcsös vonaglás) próbájában (fent idézett közlemény):

VI. táblázat

Az A anyag antikonvulzív hatása egéren

Konvulziós Az anyag, Difcnil-hidanmodell ED5 0 mg/kg toin,EDs0

(i.g.) mg/kg (i.g.)

11

Elektro-konvulzió 30,0 (21-42) 22,5 (18-28)

Pentetrazol-konvulzió 44,0 (32—60) 9,5 ( 7—13)

A centrális hatások mértékének megvilágítása céljából a difenihhidantoin standard antiepileptikumot használjuk referencia-anyagként.

Az A anyag és a difenil-nidantoin akut, orális (i.g.) toxieitásának 7 napos értékeit (egéren) a VII. táblázatban hasonlítjuk össze:

177. táblázat

LD5 o Konfidencia határ mg/kgmg/kg ban p = 0,05

alsó határ felső határ

A anyag

625

469,9

831,2

Difenil-hidantoin

128

114,2

143,3

Megvizsgáltuk a 4-metil-amino-N-/2 -amino-fenil/-N-benzamid (B vegyidet) citotoxicitását is, az A vegyidet citotoxicitásához hasonlítva. A következő eredményeket kaptuk:

VIII. táblázat

Citotoxicitási eredmények (LDS 0 jUg/ml) Vegyidet 1. vizsgálat 2. vizsgálat átlag

A 3,67 1,88 2,78

B 2,69 5,38 4,04

A találmány ismertetése céljából közöljük az alábbi példákat:

1. példa

4-Amino-N-/2'-amino-fenil/-benzamid C! 3H! 3N30 Molekulasúly 227,26

22,7 g o-nitro-anilint 130 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatot cseppenként elkeverjük 30,4 g p-nitro-benzoil-klorid 150 ml vízmentes dioxánnal készült oldatával. A reakció visszafolyatás közben forralva 1 óra alatt lezajlik. 15 °C-ra lehűtve N-/2’-nitro-fenil/-4-nitro-benzamid válik ki kristályos formában. Klór-benzolból átkristályosítva 39 g (83%) terméket kapunk; olvadáspont 217—218 °C.

A 39 g dinitro-terméket 550 ml dimetil-formamidban hidrogénezzük. 10 g Raney-nikkel jelenlétében 1 óráig 25 °C-on, 2.10s Pa feletti nyomáson.

A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a címben szereplő vegyületet etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 20,2 g (667''); olvadáspont 180-181 °C.

Etanolban oldott sósavgázt használva a vegyület dihidrokloriddá alakítható át. melynek vízoldhatósága 4%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegvületeket:

4-amino-N-/2 -amino-fenil'-benzamid-dihidroklorid;

C, 3H, ä N3C120 Molekulasúly 300,18 Olvadáspont : 340 °C (etanolból);

4-amino-N-/2’-amino-feriil/-N-metil-benzamid;

C( 4H, sN3O Molekulasúly 241,30 Olvadáspont : 159—160 °C ;

4-metil-amino-N-/2 -amino-fenil/-N-benzamid; Olvadáspont 189 °C;

4-amino-N-/2’metiI-amino-fcnil/-N-benzamid; Olvadáspont 193 °C.

2. példa

4-Metil-amino-N-/2’ -amino-fenil/-N-benzamid

2,71 g N-/2-nitro-fenil/-4-metil-amino-benzamidot 300 ml tetrahidrofuránban oldunk és rázógépben Raneynikkellel hidrogénezzük. A hőmérséklet 21 °C-ról 26 °C-ig emelkedik a hidrogénezés folyamán. A katalizátor leszűrése után a tiszta oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.

1,3 g (56,6%) 4-metil-amino-N-/2’-amino-fenil/-N-benzamidot kapunk; olvadáspont 189 °C.

A kiindulási anyagként használt N-/2-nitro-fenil/-4- -metil-amino-benzamidot a következőképpen állítjuk elő:

4,535 g (0,03 mól) 4-metil-amino-benzoesavat keverés közben 9,19 g (0,09 mól) ecetsavanhidriddel 1 óráig 100 °C-on melegítünk. A tiszta oldat lehűtése után kivált kristályokat leszívatjuk és etil-acetáttal mossuk (olvadáspont 199-201 °C). A kapott N-acetil4-metil-amino-benzoesavat (62% kitermelés) azután tionil-kloriddal dioxánban savkloriddá alakítjuk át. A tionil-klorid feleslegét kevés d:oxánnal együtt vízsugár-vákuumban eltávolítjuk. 10 ml vízmentes dioxánban oldott 2,76 g (0,02 mól) o-nitro-anilint csepegtetünk a reakcióelegyhez és az oldatot elkeverjük 4,04 g (0,04 mól) trietil-aminnal (sósavmegkötő anyag). Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Bepárlás után a maradékot elkeverjük 40 ml vízzel és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után 4 ml izopropanolt adunk hozzá és a képződött kristályokat 30 perc keverés után leszívatjuk.

5,1 g N-/2-nitro-fenil/-4-N-acetil-N-metil-amino-benzamidot (55,6%) kapunk; olvadáspont 162 °C. A kapott nyersterméket kevés etanolban szuszpendáljuk és hétszeres moláris mennyiségű tömény sósavoldattal visszafolyatás közben 9 óráig hidrolizáljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, ;.zopropanolt hozzáadva kristályosítjuk, majd 40 ml vízben oldjuk és ammóniával meglúgosítjuk. Metilén-kloriddal extrahálva 1,4 g N-/2- -nitro-fenil/4-metil-amino-benzanúdot kapunk (51% kitermelés);olvadáspont 187 °C.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

4-amino-N-/2’-meti]-amino-feni]/-N-benzamid, olvadáspont 193 °C.

3. példa

4-Amino-N-/2’ -amino-fenil/'-N-metil-benzamid

22,82 g (0,15 mól) N-mctil-o-nitro-anilint 70 ml víz5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7