195470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszoriázis-ellenes hatású diaciloxi-naftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
15 195 470 16 -feniltio-1,4-naftokinont kapunk, amely 76-77 °C-on olvad. B) módszer: 1,4 g (59 mmol) 10077-os ndtrium-hidrid és 200 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben -30 °C hőmérsékleten 6,0 ml (59 mmol) tiofenolt adunk és az elegyet 22 °C hőmérsékleten 16 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet azután -50 °C hőmérsékletre hűtjük és 30 perc alatt hozzáadjuk 13,0 g (49 mmol) di(-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon-5)-diszulfid 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 1 óra alatt 22 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ismét lehűtjük -50 C-ra és 5,4 ml (90 mmol) ecetsav hozzáadásával semlegesítjük. A reakcióelegyet ezután 1,8 liter víz és 700 ml metanol elegyébe öntjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 10,3 g 2,3-dimetoxi-5-feniltio-l ,4-naftokinont kapunk, amely 76-79 °C-on olvad. Az átkristályosítási anyalúgból bepárlás útján további 2,2 g 76-77 °C-on olvadó terméket kapunk. A fent leírthoz hasonló módon, de tiofenol helyett a kívánt terméknek megfelelő tiol kündulási anyagként való alkalmazásával, a 3. kiindulási anyag előállítási példában felsorolt vegyületekből az alábbi további hasonló vegyületeket állítjuk elő: 2.3- dimetoxi-6-(2-klór-feniltio)-l ,4-naftokinon, 2.3- dimetoxi-5-(3-klór-feniltio)-l,4-naftokinon, op.: 125-126 °C, 2.3- dimetoxi-6-(4-klór-feniltio)-l ,4-naftokinon, 2.3- dimetoxi-5-(2,6-diklór-feniltio)-l ,4-naftokinon, op. 158-159 °C, 2.3- dimetoxi-5-(4-fluor-feniltio)-l ,4-naftokinon, op.: 124-125 °C, 2.3- dimetoxi-5-(2-bróm-feniltio)-l ,4-naftokinon. op.: 152-153°C, 2.3- dimetoxi-6-(4-bróm-feniltio)-l,4-naftokinon, 2.3- dietoxi-6-(4-metoxi-feniltio)-l,4-naftokinon, 2.3- di-n-propoxi-6-(4-nitro-feniltio)-l,4-naftokinon, 2.3- di-n-butoxi-6-(2-etil-feniltio)-1,4-naftokinon, 2.3- di-n-pentoxi-6-piridin-2-iltio-l ,4-naftokinon, 2.3- di-n-hexiloxi-6-piridin-4-iltio-l,4-naftokinon, 2.3- dimetoxi-5-(4-acetilamino-feniltio)-l ,4-naftokinon, op.: 118-127 °C. 8. kiindulási anyag előállítási példa R3 helyén 6-klóratomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek előállítása A): 193 g 6-klór-l,4-naftokinon 1600 ml jégecettel készített oldatába klórgázt vezetünk mindaddig, míg a reakcióelegy kivett mintájának vékonyréteg-kromatográfiai analízise nem mutatja, hogy a kiindulási 6-klór-1.4- naftokinon már teljesen, eltűnt a reakcióelegyből. A képződött csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük, 200 ml ecetsavval, majd kétszer 300 ml hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 157 g 2,3,6-triklór-2,3-dihidro-l,4-naftokinont kapunk. Ezt a szilárd terméket egy mechanikai keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba visszük, 98,4 g nátrium-acetátot és 1,5 liter ecetsavat adunk hozzá és klórgázt vezetünk a szuszpenzióba. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd lehűtjük, 3,5 liter vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, levegőn szárítjuk, majd vákuumban, foszfor-pentoxid felett teljesen megszárítjuk. Ily módon 139 g 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont kapunk, amely 8 147,5-148,5 °C-on olvad. A fent leírthoz hasonló módcn állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből az alább felsorolt további hasonló termékeket: 6-bróm-2,3-diklór-l ,4-naftokinon, 6-fiuor-2,3-diklór-l ,4-naftokinon, 6-metil-2,3-diklór-1,4-naftokinon, 6-izopropil-2,3-diklór-l ,4-naftokinon, 6-fenil-2,3-diklór-l,4-naftokinon, 6-bcnzil-2,3-dik lór-1,4-naftokinon. B): 100 g (520 mmol) 6-klór-l,4-naftokinon 800 ml ecet savval készített és 70 °C hőmérsékletre melegített szuszpenziójába mechanikai keverés közben klórgázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet azután forrásig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, amikor is 13,2 g (104 mmol, 0,2 ekvivalens) szilárd jódot adunk hozzá. A klórgáz bevezetését a reakcióelegy visszafolyató hűtő alatt történő forralása közben tovább folytatjuk, mindaddig, míg a reakcióelegy mintájának vékonyrétegkromatográfiai elemzése nem mutatja a teljes átalakulást a kívánt vegyületté, amihez körülbelül 7—10 óra ossz-re akció idő szükséges. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, amikoris sűrű csapadék alakjában válik ki a termék, ezt szűréssel elkülönítjük. Az anyalúg betöményítése és/vagy vízzel történő hígítása útján még további ‘érmékét nyerhetünk ki. így összesen 121,2 g (464 mmol, 89%) 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont kapunk száraz szilárd termék alakjában, amely 147,5 — 148,5 °C on olvad. Elemzési adatok: a C10H3Cl3O2 képlet alapján számított értékek: C 45,93%, H 1,17%, Cl 40,67%; tálát értékek: C 46,05%, H 1,17%, Cl 40,56%. 9. kiindulási anyag előállítási példa R3 helyén 6-klóratomot tartalmazó (VI) általános kép’etű vegyületek előállítása 55,5 g nátrium-metoxid 1,5 liter vízmentes metanollal készített oldatához nitrogén-gázlégkörben, mechanikai keverés közben 130 g 2,3,6-triklór-l,4-naftokinont (előállítva a 10. kündulási anyag előállítási példa szerint) adunk a lehető leggyorsabb ütemben. A hozzáadás folyamán a reakcióelegy hőmérséklete 50 °C- ig emelkedik, majd a reakcióelegyet 1 óra hosszat forraljtk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűtés után az elegyet 6 M sósavoldattal megsavanyítjuk, amikor is fényes sárga színűre színeződik az elegy. 300 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet leszűrjük, a kapott csapadékot 4:1 arányú víz-metanol eleggyel mossuk mindaddig, amig a szűrlet sárgás narancsszint mutat. Az így elkülönített csapadékot levegőn megszárítjuk; ily módon 102 g 6-klór-2,3-dimetoxi-l ,4-naftokinont kapunk, amely 125 — 126 °C-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kündulási anyagok alkalmazásával az alábbi felsorolt további hasonló vegyületeket: 6-bróm-2,3-dimetoxi-l,4-naft okinon, 6-fiuor-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-klór-2,3-d ime toxi-1,4-naftokinon, 6-metü-2,3-dimetoxi-1,4-naftokinon, 6-izopropü-2,3-dimetoxi-l,4-naftokinon, 6-fenü-2,3-dünetoxi-l,4-naftokinon, 6-benzü-2,3-dimetoxi-l,4-naft okinon. 13. kiindulási anyag előállítási példa A): 25,8 g nátrium-n-butoxid 125 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 28 g 2,3,6- -triklór-1,4-naftokinont adunk egyetlen adagban. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
