195426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új észterek és ilyen észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 195 426 8 például úgy, hogy meghatározott időközökben megmérjük az izomban megmaradt matrixanyag súlyát. A találmány szerinti depó-készítmények adagolhatok például mikrokapszulák alakjában, így orálisan, előnyösen szubkután vagy intramuszkuláris úton, célszerűen valamilyen megfelelő folyékony vivőanyaggal alkotott szuszpenzió vagy implantátum alakjában, például szubkután úton. A találmány szerinti depó-készítményeket ismételten akkor adagolhatjuk, ha a poliol-észterből álló matrix kielégítően lebomlott, például egy hónap elmúltával. Az alábbiakban példákat adunk meg előnyös vegyületek adagolására. Ha a prolaktin-elválasztást bromokriptinnel gátolni kívánjuk, akkor előállíthatunk például egy olyan, intramuszkulárisan alkalmazható készítményt, amely körülbelül 30 napon át naponta 2,5—7,5 mg bromokriptint szabadít fel, és például 70—230 mg bromokriptin-mezilátot tartalmaz. Ha bronchus-asztmát ketotifennel kívánunk kezelni, akkor előállíthatunk például egy olyan, intramuszkulárisan alkalmazható készítményt, amely körülbelül 30 napon át naponta 0,5- 0,8 mg ketotifent szabadít fel, és például 15-25 mg ketotifent tartalmaz. Az agyi metabolizmus kodergokrinnal való reaktiválásának céljára például olyan, intramuszkuláris depókészítményt állíthatunk elő, amely körülbelül 3—12 mg kodergokrint tartalmaz, és körülbelül 30 napon át naponta 0,1- 0,4 mg kodergokrint szabadít fel. Egyéb hatóanyagokat tartalmazó depó-készítményeket hasonló módon állíthatunk elő például abból a célból, hogy a hatóanyag ismert, megfelelő — például terápiás - koncentrációját parenterális alkalmazás után megfelelően hosszú időtartamra — például 30 napra — biztosítsuk. Amint fentebb említettük, a polimer anyag lebomlását a 24. és 25. példákban leírt módon in vitro és in vivo módszerrel követhetjük. Megfigyelhető, hogy a találmány szerinti poliol-észterek gyorsabban bomlanak le, mint az ismert, megfelelő polilaktidok és polilaktid/ poliglikolsavak; a lebomlás különösen a korai fázisban - például az első 30 nap alatt — gyorsabb, különösen a polilaktid és poliglikolid polimer láncok esetében. A membránszűrés során a szűrőn olyan polimer termékek maradnak vissza, amelyek általában korai fázisban — különösen 30 napig — lassabban épülnek le, mint a megfelelő, a szűrőn áthaladó termékek. A találmány szerinti, a szűrőn visszamaradó poliol-észterek esetében a lebomlás az első harminc nap alatt több mint 50%-ot is elérhet, a 6. példában leírt esetben körülbelül 70%-os. Körülbelül 40 és 50 nap után a lebomlás gyakorlatilag teljessé válik. In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti poliol-észterek a hatóanyagot ugyanolyan nagyságrendű sebességgel szabadíthatják fel, mint a megfelelő, ismert polimer polilaktidok vagy kopolilaktidok. Ez az időtartam például 30 nap lehet. A hatóanyagok a mátrixból főként diffúzió útján szabadulnak fel, és csak kis részük válik szabaddá a matrix lebomlása következtében. Ezért a hatóanyag felszabadulásának sebessége egyenletesebb. A találmány szerinti poliészter-mátrixok egyik előnye abban áll, hogy a hatóanyag gyakorlatilag teljes felszabadulása után gyorsan lebontanak olyan elfogadható méretre, amelyet a testfolyadékok az adagolás helyéről elszállítani képesek. Mindezek alapján a találmány parenterális gyógyászati depó-készítmény előállítását teszi lehetővé implantátumok vagy mikrokapszulák alakjában való felhasználásra, amely a polimer mátrixban beágyazva vagy kapszulázva tartalmazza a farmakológiai szempontból hatásos anyagot, s amely készítmény alkalmas arra, hogy a teljes vagy lényegében teljes hatóanyag-mennyiséget hosszabb időtartamon át felszabadítsa, és a matrix anyaga megfelelően lebomlik ahhoz, hogy a teljes vagy lényegében teljes hatóanyag mennyiség elszállítása az adagolás helyéről felszabadulása után 20 napon belül megtörténjék. A találmányt az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A hőmérséklet értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak. A Hyflo ismert szűrési segédanyag. 1. példa Poliol-észter előállítása D(+)-glükózból, DL-dilaktidból és diglikolidból 79,4 g (0,684 mól) diglikolidot, 120,6 g (0,838 mól) DL-dilaktidot és 0,4 g (2,2 mmól) D(+)-glükózt (0,2%) 1,5 literes lombikba helyezve keverés közben, argon-atmoszférában 135 °C-ra melegítünk, majd 1 ml ón-oktanoátot adunk hozzá. Ezután exoterm reakció megy végbe, a hőmérséklet 172 °C-ra emelkedik. Öt perc eltelte után a keverést leállítjuk, és a barna, viszkózus reakcióelegyet 17 órán ít 130—140 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Lehűlés itán 600 ml diklór-metánt adunk hozzá, a keveréket rorralással lehetőség szerint teljesen feloldjuk, és az oldatot elkülönítjük. Ezt az eljárást megismételjük, és itána a maradékot további 500 ml diklór-metánnal extiaháljuk. A sötétbarna oldatokat egyesítjük (összesen . 500 ml), 50 g Hyflo segítségével tisztítjuk, utána 500 ml térfogatra bepároljuk és a katalizátor eltávolítása céljából 500 ml 10%-os vizes sósavoldattal kezeljük. Ezután az oldatot 5-ízben egyenként 500 ml vízzel 4,5 f H-érték eléréséig mossuk, és ezután diklór-metánnal 1 1:terre hígítjuk. Az oldatot ezután magnézium-szulfáttal és Hyflovil kezeljük, 500 ml térfogatra bepároljuk, 30 perc a'att -60 °C hőmérsékleten 3 liter metanolt csepegtetünk hozzá, és utána ugyanezen a hőmérsékleten 3 ó án át keverjük. Ekkor a terméket szűrjük, és vákuumb m 40 °C-on megszárítjuk. A termék molekulasúlyát gélszűrésen alapuló kromatográfia (GPC) segítségével határoztuk meg. Ennek alapján a termék molekulasúlya 34 800; Mnértéke 19 600; a molekulasúly és az Mn-érték viszonya 1,77. A termék savszáma: 6,8. A nem reagált laktid mennyisége: 1,7%; a nem reagált glikolid mennyisége: 0,4%-nál kevesebb. A glikolid és a laktid mólviszonya a polimer láncokba! : 45 : 55. 1 H-NMR színkép(360 MHz, CDC13. 5ppm): 5,20 (m, 0,55 H, -CH- a tejsavból); 4,82 (m, 0,9 H, -CH2- a glikolsavból); 1,58 (m, 3 H, -CH3 a tejsavból). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
