195426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új észterek és ilyen észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195 426 2 A találmány tárgya eljárás új észterek, különösen hidroxi-karbonsav-egységekből felépülő észtercsoportokat tartalmazó, új poliol-észterek előállítására. A találmány farmakológiailag hatásos anyag késleltetett felszabadítását biztosító, az új poliol-észtereket mátrixként tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik. Az 1 020 034 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás polimer hidroxi-karbonsav-észtercsoportokat tartalmazó poliol-észterek tág osztályát ismerteti. E szabadalmi leírásban konkrétan ismertetnek olyan glicerin-észtereket, amelyek 30 tejsavmaradékból álló polilaktid-észter-csoportot tartalmaznak, valamint olyan pentaeritrit-észtereket, amelyek 16 tejsavmaradékból álló politejsav-csoportot tartalmaznak. Konkrétan nem ismertetik azonban poliolok olyan hosszabb szénláncú polimer észtereit, amelyek egységenként legalább három hidroxilcsoportot tartalmaznak. E termékeket oldószerekként alkalmazzák, például gyógyszerészeti célokra, továbbá emulgeálószerekként, vagy szintetikus anyagokhoz és műanyagokhoz segédanyagokként. Gyógyszerhatóanyagok késleltetett felszabadítását biztosító matrixkészítmények céljára való alkalmazásukat nem ismertetik. Cukoralkoholoknak — például eritritnek, xilitnek, ribitnek és szorbitnak — poli(e-hidroxi-karbonsav)-val képzett észterei az irodalomban ismertek [Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, 20. kötet, 319—326 old., különösen 323-326 old. (1982)]. Ezeknek az észtereknek a molekulasúlya egyrészt a poliol-észterek hidroxilcsoportjainak észterezési fokától, másrészt a poli(e-hidroxi-kapronsav)-csoportok lánchosszától függ, és nagyságrendje körülbelül 26 000- től körülbelül 65 000-ig terjed. Ezeknek az észtereknek polimer szerkezete csillagszerű: egy egyedülálló poliolcsoportot mint központi részt vesznek körül a savcsoportokból álló láncok. A közleményben nem tesznek említést e poliol-észterek alkalmazásáról. Farmakológiai szempontból aktív anyagoknak ezekről az észterekről való diffundálási sebessége, valamint ezeknek az észtereknek mint a hatóanyagok matrixanyagainak a lebomlási sebessége túlságosan kicsi ahhoz, hogy gyakorlati alkalmazást nyerjen implantátum vagy mikrokapszula céljára. A poli(e-hidroxi-kapronsav)-csoportok hidrofób sajátságai következtében ezek az észterek nem kielégítők farmakológiai szempontból hatásos anyagok lassú felszabadítását biztosító matrixanyagokként való felhasználásra. A szakirodalomban farmakológiai szempontból hatásos anyagok lassú felszabadítására számos formát javasoltak. (A következőkben a „lassú felszabadítást biztosító forma” kifejezést rövidség céljából „depo-forma” kifejezéssel helyettesítjük.) A 92 918 számú európai közrebocsátási iratban olyan, polipeptideket hordozó mátrixokat ismertetnek, amelyek poli(vinil-alkohol)ból (molekulasúlya 14 000) vagy poli(etilénglikol)-ból (molekulasúlya 6000 vagy 20 000) és polimer hidroxi-karbonsav-csoportokból, például tejsavból (molekulasúlya 26 000 — 1 14 000) és egyes esetekben ezenkívül glikolsavból (molekulasúlya 10 000) állnak. Ezeknek a matrixanyagoknak azonban, amelyekben az ilyen poliolcsoportok igen magas mólarányban vannak jelen, túlságosan hidrofil sajátságaik vannak, és felhasználási körülményeik során túlságosan gyorsan le- 2 bomlanak. Ezenkívül e matrixanyagok erős hidrofil sajátságai és lágysága akadályozzák az előállítás folyamatát, a további feldolgozást és az így készült depó-formák, különösen a mikrokapszulák használatát. Észterekként a fentebb említetteken kívül a dextránnak mint poliolnak az észtereit is említik; minthogy azonban a dextránok molekulasúlya magas, az ilyen típusú észterképzés gyakorlatilag lehetetlen. A WO 78/00011 (PCT) számú nemzetközi közrebocsátási irat a vegyületek igen széles körű osztályának részeként poliolokból és hidroxi-karbonsavakból álló polimert javasol matrix céljára farmakológiai hatású anyagok depóformáihoz; e bejelentés azonban nem ad meg példákat poliolokból és hidroxi-monokarbonsavacból álló polimerekre. Depóformára csupán olyan példát adnak meg, amelyben polimer dikarbonsavesopertokat — például borkősavat — tartalmazó poliol-észte; szerepel. Ezeknek a poliol-észtereknek a szerkezete eltér a fentebb leírt termékek szerkezetétől: egyenes láncot ta talmaznak, amelyben felváltva foglalnak helyet a policlcsoportok és a dikarbonsavesoportok.. Az így előállított észterek oldhatósága csekély, s így oldható előkondenzátumokat kell előállítani a farmakclógiai szempontból hatásos anyagok beágyazása céljából. Csak ezt követően lehet tovább kondenzálni a prekondenzált hatóanyagot tartalmazó matrixanyagokat. Amennyiben telített dikarbonsavakat — például berkősavat — alkalmaznak, megállapítható, hogy a befejező, teljes kondenzációt magasabb — például 170— 2C0 °C — hőmérsékleten kell végrehajtani, s ez hőérzék) en hatóanyagok esetében nem alkalmazható. Ha pokolként pentaeritritet használnak, akkor erősen térhálósodon termékek keletkeznek, amelyek egyrészt nem alkalmasak farmakológiai szempontból hatásos anyagok beágyazására, másrészt in vivo lebomlásuk nem elég gyors. Az ilyen anyagokból készült depókészítmények lebomlási sebessége túlságosan csekély. A mikrokapszulák vagy más depóformák gyártására leírt eljárás szintén hosszadalmas. A jelenleg ismert mátrix-polimerek általános hátránya, hogy a felhasználás körülmények között lebomlási idejük túlságosan hosszú vagy túlságosan rövid, így például az élő szervezetben is, összehasonlítva a farmakológiai szempontból hatásos anyag felszabadulásának megkívánt időtartamával. Ennek következtében a hatóanyagok vagy túlságosan korán távoznak a matrixanyaggal együtt, vagy teljesen eltávoznak a még jelen lé' ő polimer mátrixról. Ennek megfelelően közvetlenül nem adagolható a depóforma további mennyisége, mert ebben az esetben a polimer matrixanyag nem kívánt módon felhalmozódnék. Az 58 481 számú európai közrebocsátási irat szerinti megoldás a hosszú és túl lassan leépülő polimerláncokkal kapcsolatos nehézségeken úgy segít, hogy egymástól jelentős mértékben eltérő molekulasúlyú polilaktid-ko-glikolid molekulák elegyét és/vagy egymástól erősen eltérő glikolid/laktid arányú molekulák elegyét alkalmazza gyógyászati kompozícióként. Ezek a polilaktid-ko-glikolidok a korábban ismert mátrixanyagoknál már jobbaknak tekinthetők, mert a szervezetben eg/enletesebben bomlanak le, és a hatóanyag felszaba-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
