195425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szomatotropint tartalmazó nyújtott hatású injekciós készítmény előállítására
A találmány tárgya eljárás olyan injektálható szomatotropin készítmény előállítására, amelyből a hatóanyag elnyújtva szabadul fel. A készítmény az 5-35 '/' koncentrációban levő borjú szomatotropint 1-209Í viaszt cs 80 99/í olajat tartalmazó közegben szuszpendálva tartalmazza. Már több mint 35 éve ismert, hogy ha a tejelő teheneknek borjú szomatotropint adunk be, a tejtermelésük fokozódni fog anélkül, hogy ez kedvezőtlen hatással lenne a tej összetételére. [Cotes és munkatársai, Nature, 164, 992 (1949)]. Cotes és munkacsoportjának eredményeit követően számos vizsgálatot végeztek a szomatotropin és a tejelő szarvasmarhák megnövekedeít tejtermelése közötti összefüggést illetően. Legújabban a figyelem a genetikailag módosított mikroorganizmusokkal történő szomatotropin termelésre terelődött [lásd például Eppard és munkatársai, Proc. Cornell Nutr. Conf. (1984), 5. old.]. Néhány kutató arról számolt be, hogy a mikroorganizmusok által termelt borjú szomatotropin még fokozottabb hatással van a tejtermelésre, mint a természetes hormon [DeGoster és munkatársai, 0085036 számú európai szabadalmi közzététel], A találmányban a százalékok, arányok — hacsak másként jelezve nincs — tömegegységekre vonatkoznak. A találmány módszert nyújt a tejelő tehenek tejtermelésének fokozására is, mely abból áll, hogy a fentebb jellemzett készítményt hatásos mennyiségben bejuttatjuk az állatba. A készítményhez előnyösen növényi vagy állati eredetű viaszokat használunk. Alkalmas például az eszpáríoviasz, japán viasz, a jojoba- (Simmondsia California) viasz, a gyapjúviasz, a cetvelőviasz, a kínai viasz és főként a karnauba (Copernicia cerifera) viasz és a méhviasz. Könnyen beszerezhető a méhviasz különböző tisztaságú állapotban; a tisztított fehér méhviasz és a kereskedelmi közönséges sárga méhviasz egyaránt alkalmas a készítmény elkészítéséhez. Használhatjuk továbbá a petróleumviaszokat, ásványi viaszokat és szilikonviaszokat is. Az olajokat a kellő tisztaságú és fiziológiák szempontokból alkalmazható, könnyen beszerezhető olajok közül választjuk ki. Az olajoknak természetesen kellő tisztaságúnknak kell lenniük, hogy a tárolás során minőségük ne változzon, állás közben csapadék ne keletkezzen, észrevehető kémiai reakciót ne szenvedjenek és az állatba beadva észlelhető élettani reakciót ne váltsanak ki. Alkalmas olajok a növényi olajok, például a szójaolaj, földimogyorsó-olaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, olívaolaj, riciniusolaj, pálmaolaj, mandulaolaj, ezek közül is főként a földimogyoró-olaj es a szezámolaj. Más olajokat is használhatunk, például petróleumolajokat, ásványolajokat és szilikonolajokat. A hordozóanyagban az olaj és a viasz, arányát általában úgy választjuk meg, hogy a viasz 1 —20/';-ban szerepeljen. Előnyös, ha a hordozóanyag 5-1 5(Z-a, még előnyösebb, ha 5-10%-a a viasz. Általában minél magasabb a viasz koncentrációja, annál elnyújtottabb a készítmény iiatásidejc. A viaszkoncentráció felső hatását az az igény határozza meg, hogy a készítménynek vastag injekciós tűn keresztül bcfecskendezhetőnek kell lennie. A viaszkoncentráció felső határát 20',/-ban határozhatjuk meg, de a készítmény viszkozitását és injcktálhatóságát több tényező, elsősorban a sz.omatotron pin részecskemérete és koncentrációja, a tárolás hőmérséklete is meghatározza. Ezek szerint a viaszkoncentráció felső határai a készítmény más körülményeitől is változhat. A készítmény hordozóanyagát úgy határozhatjuk meg. mint egy olaj és viasz elegye. Teljesen alkalmas az olyan készítmény, ami hordozóanyagként csak az említett két alkotórészt tartalmazza, azonban az e területen járatos szakemberek előtt érthető, hogy bizonyos körülmények között kívánatos lehet, hogy a készítmény más. viszonylag alacsony koncentrációban szereplő alkotórészeket is tartalmazzon; ez a találmány lényegét nem érinti. Ilyen alacsony koncentrációban szereplő alkotórészek lehetnek például festékek, tartósítószerek, az injektálás helyén esetleg fellépő fertőzést megakadályozó antibiotikumok, viszkozitást befolyásoló szerek, viszkozitást stabilizáló anyagok és a készítmény eltarthatósági idejét növelő antioxidánsok. A készítményben ezeknek az anyagoknak a koncentrációja néhány század százaléktól néhány százalékig terjedhet. Alkalmas színezőanyagok például az élelmiszer-, gyógyszer- és kozmetikai festékek. Tartósító anyag lehet a benzoesav, klór-butanol, kálium-szorbát, szorbitsav, széndioxid, propil-gallát, a parabének, etil-vanillin, glicerin, fenol, p-klór-fenol stb. A viszkozitást befolyásoló anyagok közül megemelíthetjük például a izopropil-mirisztátot, kolloidális szilícium-dioxidot, nátrium-alginátot, metil-cellulózt, alumínium-monosztearátot, hexaglicerin-disztearátot, glicerin-monosztearátot stb. Alkalmas stabilizátor az etilén-diamin és az agar. Antioxidánsként aszkorbil-palmiátot, nátrium-hidrogén-szulfitot, nátrium-mela-biszulfitot, kéndioxidot, male insavat, propil-gallátot, nátrium-formaldehid-szulfoxilátot, butilált hidroxi-anizolt (BHA), butilált hidroxi-toluolt (BHT), terc-butil-hidrokinont stb. használhatunk. Valamennyi fenti anyag ismert a gyógyszertechnológusok előtt. A találmány szerinti készítményben használt borjú szomatotropin eredete a találmány lényegét nem érinti. Használhatunk állatokból nyert természetes szomatotropint, vagy bármilyen, mikroorganizmus által szintetizált szomatotropint is; ezt hozzáférhetősége, vagy gazdasági okok határozzák meg. A találmány szempontjából a természetes eredetű, illetve mikoorganizmus által készített borjú szomatotropin fizikai tulajdonságai egyaránt megfelelnek. Vagyis a találmány szerinti készítmény megfelelő aktív hatóanyaga bármilyen borjú szomatotropin lehet. Számos eljárást közöltek a borjú szomatotropin mikrobiológiai úton való előállítására. Megjegyzendő, hogy néhány átalakított mikroorganizmus módosított szomatotropint termel; jellegzetes módosított az a szomatotropin polipeptid, mely egyik végén egy vagy néhány aminosawal többet tartalmaz, mint a természetes hormon. Az irodalmi utalások szerint ezek a módosított hormonok ugyanolyan tulajdonságokkal és aktivitással rendelkeznek, mint a természetes borjú szomatotropin. Ezek szerint a találmányban használt ,.borjú szomatotropin" kifejezésbe beletartoznak azok, a genetikailag megváltoztatott mikroorganizmusok által termelt borjú szomatotropinok is, melyek a természetes borjú szomatotropin tulajdonságaival és aktivitásával rendelkeznek. Az alábbiakban olyan szabadalmi leírásokat és közleményeket sorolunk fel, melyek ilyen átalakított mik-95 42. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
