195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195234

A. példa

N-Acetil-3-(2-naftil)-DL-alanin-metil-ész-ter előállítása

A 3-(2-naftil)-DL-alanint a 4 341 767. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő.

Az N-acetil-3-(2-naítil)-DL-alanin előállítása, és annak N-acetil-3-(2-naftil)-DL-alanin-metil-észterré alakítása, majd a D-izomer elválasztása szintén a fenti szabadalmi leírásban ismertetett eljárással történik.

B. példa

5,24 g N“-benzil-oxi-karbonil-D-lizin-benzil-észter—toluolszulfonátot — melyet Bezus

B. és Zervas L., [J. Am. Chem. Soc. 83, 719 ( 1961 ) ] módszerével állítunk elő — és 1,72 ml diizopropil-etil-amint 60 ml dioxánban 1,89 g N,N’-diizopropil-karbodiimiddel kezelünk. A reakcióelegyet 100°C-on 6 órán keresztül keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 20 ml meleg dimetil-forrnamidban szuszpendáljuk, az N,N’-diizopro.pil-karbamidot szűréssel elválasztjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. MetanoJ—etil-acetát elegyből átkristályositva hófehér, szilárd anyag formájában N“-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diizopropil-D-homoar ginin-benzil-észter-toluolszulfoná tot kapunk.

[a],, = —7,26° (c = 0,3, metanol).

A fenti eljáráshoz hasonlóan, de az N,N-diizopropil-karbodiimid helyett N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, N,N’-di(n-hexil) -karbodiimidet, N,N’-dietil-karbodiimidet, N,N’-di(n-propil)-karbodiimidet, N-izopropil-karbodiimidet,

N-propil-karbodiimidet,

N.N’-di(n-butil) -karbodiimidet,

N,N’-dimetil-karbodiimidet,

N,N’-diizobutil-karbodiimidet,

N,N’-di (n-pentil) -karbodiimidet, N,N’-diizopentil-karbodiimidet,

N,N’-difenil-karbodiimidet, N,N’-ditolil-karbodiimidet vagy 1- (3-dimetil-amino-propil) -3-etil-karbodi imid-hidrogén-kloridot, vagy hasonló vegyületet

használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket szulfonátsóik formájában: Na-benzi!-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diciklohexil-D-homoarginin-benzil-észter, [gi]d = = 8,07° (c = 0,9, metanol); N-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-dietil-D-homoarginin-benzil-észter; Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-di (n-propil)-D-homoarginin-benzil-észter, [cc]t> = = 8,07° (c = 0,9, metanol); Na-bcnzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino- (n-propil)-D-homoarginin-benzil-észter, Na-benzi!-oxi-karbonil-N,N’-guanid.'no-di (-n-butil) - D-homoarginin-benzil-észter; Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diizobutil-D-homoarginin-benzil-észter; N“-benzil-oxi-karbon il-N,N’-guanidino-di (n -pentil) - D-homoarginin-benzil-észter;

15

Na-benzil-oxi-karbon il N,N’-guanidino-dimetil-D-homoarginin-benzií észter, Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-di (n-hexil) -D-homoarginin-benzil-észter; Na-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-diizopropil-D-homoarginin-benzil-észetr, [<z]d =

= —10,5° (c = 0,5, metanol); N°-benzil-oxi-karbonil-N-guanidino;(3-dimétil-amino-propil) -N’-guanidino-etil-D-homoarginin-benzil-észter.

Ha a D-lizin-észter helyett Na-benzil-oxi-karbonil-D-ornitin-benzil-észtert használunk, a megfelelő argininanalógokat kapjuk, toluolszuifonátsó formájában.

C. példa

(i) N“-benzil-oxi-karbonil-N,N’-guanidino-etano-D-homoarginiti-benzil-észter előállítása

15 ml toluol és 15 ml terc-butanol elegyéhez 2,71 g N“-benzil-oxi-karbonil-D-lizin-benzil-észtert és 1,46 g 2-metil-tio-2-imidazolin--hidrogén-jodidot (Aldrich) adunk. Az elegy pH-ját diizopropil-etil-aminnal 8-ra állítjuk, és az oldatot visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk.

Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 250 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük. Az oszlopot gradienselúciós eljárással eluáljuk, metilén-klorid-metanol eleggyel, az összetevők arányának 19:1 és 7:3 közötti változtatásával. A terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatgráfiás eljárással választjuk ki, összegyűjtjük és szárazra pároljuk, 2,9 g fehér habot kapunk.

(ii) N,N’-guanidino-etano-D-homoarginin előállítása

A fenti anyag 2 g-ját 50 ml, 0,8 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó etanolban oldjuk. Az oldatot hidrogén-atmoszférában 98 órán át keverjük. Az elegyet Celite szűrőn szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,2 g N,N’-guanidino-etano-D-homoarginint kapunk, fehér hab formájában.

(iii) N-Boc-N,N'-guanidino-etano-D-homoarginin előállítása

[(11a) képletű vegyület]

2,74 g D-lizin-di(hidrogén-klorid) és 4,03 g 2-netil-tio - 2 - imidazolin - hidrogén - jodid

16,5 ml 2 n nátrium-hidroxiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 6 napon át keverjük. A reakcióelegyet aminosav-analizátorban elemezve kimutattuk, hogy közel 70% kívánt e-dialkil-guanidino-vegyület képződött. Az elegyhez további 0,25 g 2-metil-tio-2-imidazolin--hi irogén-jodidot és 1 ml 2 n nátrium-hidroxidot adunk és szobahőmérsékleten további 3 napon át folytatjuk a reakciót.

A reakcióelegyet 0,8 g magnézium-oxidda5 és 4,36 g di(terc-butil)-dikarbonáttal kezeljük 20 ml dioxánban. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. Egy éjszakán át tartó reakció után még mindig van kiindulási anyag a reakcióelegyben, ezért hozzáadunk újabb 1 g di(terc-butil)-dikarbonátot.

16

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65