195234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás luteinizáló hormont felszabadító hormont antagonizáló hatású nonapeptid és dekapeptid hormonanalógok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 195234 6. példa A következőkben néhány jellegzetes gyógyszerkészítmény előállítását ismertetjük. A készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű LHRH-analógot — például N- Ac-L-Pro-D-p-F-Phe-D-Na! (2)-Ser-Tyr-D-Dih-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2-t —, vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját — például ecetsavas sóját — tartalmazzák. — tartalmazzák. A) Szájon át adagolható (pl. nyelvalatti) tabletták előállítása 1. LHRH-antagonista 10,0 mg összesajtolható cukor, USP 86,0 mg Kalcium-sztearát 4,0 mg 2. LHRH-antagonista 10,0 mg összesajtolható cukor 88,5 mg Magnézium-sztea rá t 1,5 mg 3. LHRH-antagonista 5,0 mg Mannitol, USP 83,5 mg Magnézium-sztea rá t 1,5 mg Elkocsonyásított keményítő 10,0 mg 4. LHRH-antagonista 10,0 mg Laktóz, USP 74,5 mg Elkocsonyásított keményítő, USP 15,0 mg Magnézium-sztearát 1,5 mg Gyártási folyamat a) Az LHRH-antagonistát annyi vízben oldjuk, hogy a cukor-összetevővel keverve nedves granulálható masszát képezzen. Alapos keverés után a granulátumot tálcás vagy fluidizációs szárítóberendezésben szárítjuk. A száraz granulátumot a nagyobb aggregátumok elválasztása céljából szitáljuk, majd hozzákeverjük a többi alkotórészt. A granulátumot a szokásos tablettázógép a megfelelő súlyú tablettává préseljük. b) Ezzel az eljárással olyan teblettákat készítünk, amelyek 0,01% zselatint (USP) is tartalmaznak. Először a zselatint oldjuk a granulálásra használt folyadékban, majd az LHRH-antagonistát. A további lépéseket az a) pontban leírtak szerint végezzük. A 4. készítményt orálisan adható tablettaként is használhatjuk. B) Nyújtott hatású intramuszkulárisan injektálható készítmény előállítása 1. Nyújtott hatású i.m. injektálható készítmény — szezámolajos gél LHRH-antagonista 10,0 mg Alumínium-monosztearát, USP 20,0 mg Szezámolaj, q.s. 1,0 ml-re Az alumínium-monosztearát és szezámolaj keverékét keverés közben 125°C-on melegítjük, míg tiszta, sárga oldatot kapunk. Az oldatot ezután autoklávban sterilezzük, majd hűlni hagyjuk. Aszeptikus körülmények között, dörzsölés közben hozzáadjuk az LHRH-analógot. Különösen előnyösen vízben kevéssé oldódó só formájában lévő LHRH-analógokat formálunk ezzel az eljárással, például cinksókat, cink-tannát-sókat, pamoátsókat. A fenti sókat tartalmazó készítmények különösen hosszú hatást biztosítanak. 2. Nyújtott hatású i.m. injektálható készítmény — biológiailag lebontható polimer mikrokapszula LHRH-analóg 1% 25/75 glikolid/laktid kopolimer 99% (0,5 belső viszkozitás) A fenti összetételű mikrokapszulákat (0—150x) az alábbi összetételű hordozóban szuszpenzáljuk: dextróz 5,0% nátrium-ka rboxi-metil-cellulóz 0,5% benzil-alkohol 0,9% Tween 80 0,1 % tisztított víz q.s. 100,0%-ra 25 mg mikrokapszulát 1,0 ml hodozóban szuszpendálunk. C) Vizes oldat intramuszkuláris injektálásra LHRH-antagonista 500 mg Zselatin, nem. antigén 5 mg Víz, injekcióhoz q.s. 100 ml-re A zselatint és az LHRH-antagonistát oldjuk az injekciókészítésre alkalmas vízben, majd az oldatot sterilre szűrjük. D) Rektálisan adható készítmények előállítása LHRH-antagonista 5,0 mg Witepsol Hl5 20,0 g Az LHRH-antagonistát összekeverjük az olvadt Witepsol H15-tel, homogenizáljuk, majd 2 g-os öntőformába öntjük. 7. példa az LHRH-analóg vegyületek biológiai hatását a standard, ovuláciogátlás meghatározására használt teszttel mértük, Corbin, A. és Beattie, C.W. [Endocrin. Res. Commun. 2 1 (1975)] módszere szerint. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14
