195229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A előállítására elektrokémiai redukció segítségével
1 A találmány tárgya új eljárás az (I) képlett! 11 -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A előállítására, amely az eritromicin A sorozatba tartozó fészintetikus makrolid antibiotikum. Az (I) képlett! vegyületet a (II) képlett! 7,16-dioxa-2-aza- 10-0-kladinozil-12-0- -dezozaminil - 3,5,9,11,13,15 - hexametil-biciklo [ 11.2.1 ] hexadeka-1 - (2) -en-8-on elektrokémiai redukálása útján állítjuk elő. Az eritromicin A: igen széles klinikai alkalmazási területtel rendelkező makrolid antibiotikum a 2 653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak szerint. E vegyület szerkezetét 14 tagú makrolaktongyürű jellemzi, amely a 9-es szénatomon ketocsoportot tartalmaz, és a molekula eritronolid A nevű aglukonrészéhez két cukormolekula, az L-kladinóz és a D-dezozamin, glikozidos kötéssel kapcsolódik. A vegyület biológiai és/vagy farmakokinetikaí tulajdonságainak módosítása céljából kémiai átalakítások segítségével számos származékot állítottak elő, köztük az eritromicin A oximját (Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington D.C.), 500-514, 1 100 504 számú nagybritanniai, 3 417 077 és 3 925 352 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak). A 4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és az EPAA-32038.7 számú, 1985.04.17-én 0137 133 A2 szám alatt publikált európai szabadalmi bejelentésből ismeretes, hogy az eritromicin A oxim vagy annak mono-, illetve dihidrokloridja aceton és víz elegyében vagy valamilyen más közömbös oldószerelegyben, savmegkötőszer jelenlétében, szulfokloridok behatására Beckmann-átrendeződésen megy keresztül, melynek eredményeképpen 7,16-dioxa-2-aza-10-0- -kladinozil-12-0-dezoza mini 1-4,5-dihidroxi-6- -etil-3,5,9,11,13,15-hexametil-biciklofl 1.2.1] - hexadeka-1 (2)-en-8-on keletkezik, mely utóbbit halogénezett szénhidrogénekkel vagy más nempoláros oldószerrel történő pH-gradiens extrakció segítségével lehet izolálni. Éppígy ismeretes, hogy a fenti említett imjnoéterek katalitikus hidrogénezése a 11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-t, az eritromicin A sorozat egy új, félszintetikus, 15 tagú azalaktongyűrűt tartalmazó antibiotikum-származékát eredményezi, amelynek előállítását a 4 328 334 számú amerikai egyesült'államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A katalitikus hidrogénezést eszerint nemesfém- vagy nemesfémoxid-katalizátorok segítségével, közömbös oldószerben, így például jégecetben, végzik, vagy a redukálást komplex fémhidridek, így például nátrium-bór-hidrid alkalmazásával hajtják végre. Ez a vegyület igen jelentős köztitermék az N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A szintézisénél, amely a 892 357 számú belga szabadalmi leírás szerint hatásos baktériumellenes szer, mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív mikroorganizmusok esetében. Az 2 2 EPA 0 101 186 A1 számú európai szabadalmi leírás szerint a vegyület előzetes in vivo tesztek során is jelentős aktivitást mutatott. A jelen találmány magába foglalja a 11- -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A ' új előállítási eljárását, ezen belül különösen a 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-12-0-dezozaminil-4,5-dihidroxi-6--etil-3,5,9,l 1,13,15-hexametil-biciklo[l 1.2.1]hexadeka-l (2)-en-8-on 1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-vá történő elektrokémiai redukálását. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 7,16- -dioxa-2-aza-10-0-kladinozil- 12-0-dezozaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,l 1,13,15-hexametil-biciklo [11.2.1]hexadeka-1 (2)-en-8 - on elektrokémiai redukálása könnyen és jó kitermeléssel hajtható végre higanykatóddal és ólomanóddal ellátott elektrolizáló cellában, szobahőmérsékleten vagy afölött, szintetikus diafragma és 1 és 2 A/dm2 közé eső, állandó áramsűrűség alkalmazása mellett, vizes-savas katódfolyadékban, nitrogénatmoszférában valamely e célra alkalmas elektrolit, így például tetraalkil-ammóniumsó, előnyösen tetrabutil-ammónium-jodid, illetve megfelelő anódfolyadék, mind például nátrium-acetát-oldat hozzáadása mellett. A kapott (I) képletű termék izolálása céljából az oldószert elpárologtatjuk és a pH-grádiens extrakció szokásos módszerei segítségével (pH-értékek 5,0-tól 6,5-en át egészen 7,5-ig), halogénezett szénhidrogén vagy más alkalmas oldószer alkalmazása mellett nyerjük a kívánt terméket. Alternatív módon úgy járhatunk el, hogy a terméket valamely szerves oldószer és víz, így például kisszénatomszámú alkoholok vagy ketonok és víz elegyéből leválasztjuk, és a reakcióelegy szervetlen bázisokkal, így például 10%-os vizes nátronluggal történő lassú, fokozatos meglugosítása révén, miközben a pH értéke 8,5 és 11,0 közé emelkedik — előnyösen pH=10,2 — a terméket elkülönítjük. Tekintettel arra, hogy a tulajdonképpeni redukciós folyamat során a szükséges elektrokémiai potenciált az elektrokémiai eljárás esetében szabályozhatjuk, ezért a katalitikus, illetve kémiai redukcióval összehasonlítva az elektrokémiai eljárás során könnyebben biztosíthatók a 1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A magas kitermelésének és ugyanakkor megfelelő minőségben történő kinyerésének optimális körülményei. A termék megfelelő minősége lehetővé teszi további alkalmazását az N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A szintézisében. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk. 1. példa 11 -Aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A előállítása (A módszer) 50 ml 20 térfogat %-os ecetsavoldattal 0,05 n tetrabutil-ammónium-jodid-oldatot készítünk, amelyben 0,5 g (0,684 mmól) 7,16- dioxa-2-aza-10-0-kladinozil-l 2-0-dezozaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,l 1,13,15-hexametil-195229 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
