195228. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-acetil-neuraminsav származékok előállítására
195228 A termék fizikai tulajdonságai: Bomláspont: 178—183°C. Az elemanalízis eredményei a C|8H25FN3NaOl2.4 H20 összegképletre: számított: C% 36,68; H% 5,64; N%7,13 mért: C% 36,39; H% 5,51; N%6,95. Molekulatömeg: 589, 48. Az infravörös spektrum adatai: vífe(cm-1 ) 3400 (-NH-, -OH); 1700, 1670 (v C=0 amid I); 1610 (-COO-); 1560 (v C=0 amid 11). l«]$B=-4.5° (c=l ; H20). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (400 Hz, DMSO-d6, terc-butanol) : ppm l, 242 (1H, t, J=11,7 Hz; 3-H„); 1,888 (3H, S, CH3CONH); 2,650 (1H, dd, J= 11,7 Hz; 4,6 Hz 3-Hefl); 3,18—3,58 (10H, m, szialil-H, O-CH2CH2-0-) ; 3,725 (1H, m, 4-H); 4,793 (1H, m, -OH) ; 5,035 (2H, S, -OCH2N=) ; 5,235 ( 1H, S, -OH); 6,338 (1H, S, -OH); 8,118 (2H, d, J=6,4 Hz, pirimidin-6-H); 8,439 (1H, d, J= =6,1 Hz; CH3CONH-). 7. példa A X képletű vegyület előállítása. (1). 100 mg (1,28 mmól) 5. példában előállított VIII képletű vegyület 30 ml desztillált vízzel készített oldatához körülbelül 3 ml hídrogén-ciklusú Dowex 50W-X8 gyantát adunk, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kapott oldat pH-ja 4. A reakcióelegy szűrletét fagyasztva szárítjuk, így 84 mg X képletű vegyületet kapunk színtelen amorf anyagként (kitermelés: 89,2%) A termék fizikai tulajdonságai: Bomláspont: 138—148°C. Az elemanalízis eredményei a C18H26FN3O12-ll/10 H20 összegképletre: számított: C% 41,96; H% 5,52; N% 8,16 mért: C% 41,70; H% 5,20; N% 8,08. Molekulatömeg: 515,25. Az infravörös spektrum adatai: vm«(cm' ) 3400 (-OH, -NH-) ; 1700 (-COOH); 1680 (-NHCO-). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (400 MHz; DMSO-d6) : ppm 1620 (1H, t, J=12,5 Hz; 3-Hox) ; 1,961 (3H, S, CH3CONH-) 2,257 (1H, dd, J=12,5 Hz; 4,5 Hz; 3-H«,) ; 3,90- -3,89 (1H, m, 4-H); 5,136 (2H, S, -OCH2N=); 7,972 (1H, d, J=6,0 Hz, pirimidin-6-H). [a]'^5=—16,8° (c=l; H20). 8. példa: A XI képletű vegyület előállítása. (1). A 7. példában részletezett eljárás szerint, de a VIII képletű vegyület helyett kiindulási anyagként a G. példában előállított 102 mg (0,20 mmól) IX képletű vegyületet használva 90,4 mg XI képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 92,4%). AXI képletű vegyület fizikai tulajdonságai: Bomláspont: 123—128°C. 9 Az elemanalízis eredményei a C18H26FN3012.H20 összegképletre: számított: C% 42,11; H% 3,70; N%8,18 mért: C% 41,85; H% 3,41; N%8,10 Molekulatömeg: 513,45. Az infravörös spektrum adatai: vmax(crn-1) 3400 (-OH, -NH-) ; 1700 (-COOH); 1680 (-NHCO-). A protonmágneses rezonanciaspektrum adatai (400 MHz; DMSO-d6): ppm 1,572 (1H, t,J=12,2Hz;3-H„); 1,953 (3H, S, CH3CONH-) 2,655 ( 1H, dd, J= 12,2 Hz; 4,5 Hz; S-Heq) ; 3,82- -3,90 (1H, m, 4-H); 5,124 (2H, S, -OCH2N=); 7,975 (1H, d, J=6,0 Hz; pirimidin-6-H). [a] 'd 5=—5,8° (c=l; H20). 9. példa: A X képletű vegyület előállítása. (2) 100 mg (0,196 mmól) 3. példában előállított VI képletű vegyületet oldunk 2 ml vízben, és hozzáadunk 0,2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd hidrogénciklusú Dowex 50W-X8 gyantát adunk hozzá, körülbelül 30 percig keverjük, szűrjük, és vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot fagyasztva szárítjuk, így 90 mg X képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 93%). 10. példa: A XI képletű vegyület előállítása. (2) A 9. példában részletezett eljárás szerint, de a VI képletű vegyület helyett kiindulási anyagként a 4. példában előállított VII képletű vegyületet használva 88 mg XI képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 91%). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű N-acetil-neuraminsav-származékok — a képletben R, jelentése (a) képletű 2- [(2,4-dioxo-5-fluor-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 -ií) -metoxi] - -etoxicsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy karboxil-csoport; R2 jelentése az alkoxirészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy karboxil-csoport, ha R, jelentése (a) képletű csoport; vagy Rz jelentése (a) képletű csoport, ha R( jelentése alkoxi-karbonil- vagy karboxil-csoport; és R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport — és karboxilcsoporton képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 2-klór-4,7,8,9-tetra-0-acetil-N-aceti! p-D-neuraminsav-alkil-észtert — Alk 1-4 szénatomos alkilcsoportot — III képletű 5-fluor l-((2-hidroxi-etoxi)-metil] -uracillal reagáltatunk higanysó vagy ezüst-(trifluor-metánszulfonát) jelenlétében, majd a kapott izomerelegyet szétválasztjuk. kívánt esetben bármelyik kapott izomert olyan I általános képletű vegyületté elszap-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
