195227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-dibróm-didezoxi-D-mannit és 1,6-dibróm-didezoxi dulcit előállítására
1 A találmány tárgya új eljárás 1,6-dibróm-didezoxi-D-mannit és 1,6-dibróm-didezoxi-dulcit előállítására. A daganatellenes gyógyszerekként törzskönyvezett és forgalomban levő 1,6-dibrómhexitek, nevezetesen az l,6-^ibróm-l,6-didezoxi-D-mannit (Myelobromol, továbbiakban: dibrómmannit) és az l,6-dibróm-l,6:didezoxi-duleit (Elobromol , továbbiakban dibrómdulcit) előállítását a 149.824, a 152.594 és az 160.131 lajstromszámú szabadalmi leírásokban ismertetik. A fenti szabadalmak szerint a dibrómmannit (149.824 sz.), és a dibrómdulcit (152.594 sz.) előállítása oly módon történik, hogy D-mannitot (11. dulcitot „47%-nál töményebb vizes brómhidrogénben” oldanak, ill. szuszpendálnak és ezt az elegyet légköri nyomáson, „0°C alatti hőmérsékleten brómhidrogén gázzal telítik, célszerűen 69-70% feletti brómhidrogén tartalomra", majd „a reakciót zárt rendszerben nyomás alatt 60°C- és 80°C közötti hőmérsékleten, 9 óra és 1 /2 óra közötti időtartammal" kivitelezik, a példák szerint autoklávban, előnyösen 70°C-on 4-5 órán át. A kapott nyersterméket 25-50°C-on szárítják, majd alkoholokban, acetonban vagy dimetilformamidban oldják,és adott esetben az oldathoz halogénezett szénhidrogéneket, étereket, ketonokat vagy alkoholokat adva nyerik az átkristályosított terméket. A fenti szabadalmakban a nyerstermék előállítása két, határozottan elkülönülő technológiai szakaszból áll: az első szakaszban a megfelelő hexit vizes oldatát vagy szuszpenzióját 60-70%-os brómhidrogén tartalomra telítik bármilyen módon nyert brómhidrogén gázzal erős hűtés közben, ugyanis csak 0°C alatti hőmérsékleten lehet légköri nyomáson 70% körüli brómhidrogén tartalmú vizes oldatot előállítani és fenntartani; a második szakaszban a 0°C körüli hőmérsékleten tartott 70%-os brómhidrogén tartalmú elegyet autoklávba helyezik és zárt térben 70°C hőmérsékletre melegítik. Ekkor végbemegy a hexit és a brómhidrogén reakciója, melynek eredményeként dibróm-, monobróm- és anhidro-hexitek képződnek, (pl. 1-bróm-l-dezoxi-dulcit, l-bróm-l-dezoxi-3,6-anhidrodulcit; 3,6-anbidrodulcit, Vidra I. et al.: Carbohydrate Research, 1982, 111, 41—57. 1,4-3,6-dianhidro-D-mannit: Overand et al.: J.Chem.Soc. 1948, 2001—2004). Ezen eljárás tanulmányozása során azt találtuk, hogy az adott körülmények között a D-mannit ill. — duleit és a brómhidrogén reakciója akkor eredményez jó hozammal dibrómmannitot, ill. dibrómdulcitot, ha a reakcióelegyben a víz: brómhidrogén moláris aránya 2,5-nél kisebb, vagyis ha a brómhidrogénsav koncentrációja 64%-nál magasabb. Alacsonyabb brómhidrogén koncentráció esetén ugyanis monobróm és különbözei anhidro-hexitek keletkezése kerül túlsúlyba. Az említett szabadalmakban leirt eljárás szerint magas koncentrációjú — gyakorlati 2 2 okokból kb. 70%-os — brómhidrogénsavval kell kezdeni a reakciót, és addig lehet hasznosan folytatni, amíg a reakció előrehaladásával felhasználódó brómhidrogén és az ezzel párhuzamosan termelődő víz a brómhidrogénsav koncentrációját fozozatosan kb. 64%-ra csökkenti. Ekkor a melléktermékek (monobróm- és anhidró-hexitek) képződése kerül túlsúlyba és a céltermék (dibrómmannit- ill. dulc t) képződése leáll. Tehát a reakció előrehaladásával a céltermék keletkezési sebessége gyorsan csökken, ennek megfelelően az idézett szabadalmakban leírt kitermelések is viszonylag mérsékeltek: a nyerstermékek hozama dibrómmannit esetén 40%, míg a dibrómdulcit esetén 70%. Az eljárás további tanulmányozása során azt tapasztaltuk, hogy a re'akcióelegy feldolgozása után kapott nedves nyerstermék a szárítás során jelentős bomlást szenved, miközben a termék nagy része l-bróm,-3,6-anhidro-hexitté alakul. Ennek következtében az említett szabadalmakban leírt átkristályosítások hozama csak 70- ill. 75%-os. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a D-mannit, illetve a duleit vizes brómhidrogénnel történő reagáltatása zárt térben, 50— 90°C közötti hőmérsékleten akkor eredményez jó hozammal l,6-dibróm-l,6-didezoxi-D-mannitot ill. — dulcitot, ha a reakcióelegyben a víz: brómhidrogén moláris arányt a reakció folyamán végig 2,5-nél alacsonyabb, konstans értéken tartjuk. Ezt oly módon érjük el, hogy a D-mannit vagy duleit vizes brómhidrogénes oldatához vagy szuszpenziójához zárt térben külső forrásból folyamatosan brómhidrogén gázt vezetünk 4—8 bar közötti állandó nyomáson a reakció teljes lejátszódásáig. Az így kapott szúrőnedves termék — felismerésünk alapján — szárítás nélkül is átkristályosítható és ezzel a bomlási veszteség kiküszöbölhető. Ezt oly módon érjük el, hogy a nedves nyersterméket vízzel elegyedő oldószerben — előnyösen dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, metilalkoholban — feloldjuk, majd az oldatból a terméket víz hozzáadásával kristályosán kinyerjük. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a D-mannitot ill. dulcitot vizes brómhidrogénes oldatban, 4—8 bar nyomáson, 50—90°C közötti hőmérsékleten, 5—20 órán keresztül brómhidrogénnel reagáltatunk oly módon, hogy a reakcióelegyben a víz: brómhidrogén moláris arányát külső forrásból folyamatosan adagolt brómhidrogénnel 2,5-nél kisebb, állandó értéken tartjuk, a reakció teljes lejátszódásáig. A fenti eljárás számos előnnyel rendelkezik a 149.824 sz. és a 152.593 sz. magyar szabadalmakban leírt eljárásokkal szemben. A céltermék képződéséhez kedvező reakció-paraméterek állandó szinten tartásával egyrészt kiküszöbölhető a melléktermékek keletkezése, így javul a termék minősége, másrészt jelentősen nő a kitermelés. A nyers dibróm-195227 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55
