195222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-, cefam- és cefem-szulfonok előállítására
195222 3. Példa 7-/(4-metil-fenil) -formamido/-l,l-dioxo-3-metil-3-cefém-4-karbonsav 20.0 g (60 mmol) 1-j (4-metil-fenil)-formamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav 200 ml vízben készült szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten annyi 20%-os trinátriumfoszfát oldatot adunk, hogy pH értéke 7.0 legyen. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 5°C-ra hűtjük jeges fürdőben és 0.2 g ruténiumtriklorid trihidrátot adunk hozzá egy részletben. Ezután keverés közben, körülbelül 5—10°C-on, adagokban 36 g nátriummetaperjodátot adunk az elegyhez, és pH értékét körülbelül 6.0-7.0 értéken tartjuk a szükséges mennyiségű 20%-os vizes trinátriumszulfát oldat hozzáadásával. A nátriummetaperjodát beadagolása után a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd pH értékét 20 ml 15%-os kénsavval 2.0 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot leszűrjük és vízzél mossuk. A terméket körülbelül 1500 ml 2:1 térfogatarányú aceton-metanol elegyben oldjuk, majd az oldatot keverés közben 200 ml izopropanollal hígítjuk, megszárítjuk és leszűrjük. A kapott oldatot körülbelül 15°C-ra hűtjük és 12 óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és az oldat térfogatát körülbelül 200 ml-re koncentráljuk. Ezt az oldatot 200 ml víz hozzáadásával hígítjuk, 30 percig keverjük, majd leszűrjük. A csapadékot 150 ml 1:1 arányú izopropanol-víz eleggyel mossuk, és' 40°C-on vákuumban szárítjuk. 14.91 g husszínű, szilárd anyagot kapunk. Termelés 68%. A termék 7-/(4- -rnetil-fenil) - formamido/-l ,1 - dioxo-3-metil-3- -cefém-4-karbonsav. O.p.: 203—204°C (bomlik). A NMR(DMSO-d6) analízis megegyezik a 2. példában kapott termékével. 4. Példa Nátrium-7-/(4-metil-fenil)-formamido/-l,l-dioxo-3-metil-3-cefém-4-karboxilát 1.0 g (3 mmol) 7-/ (4-metil-fenil)-formamido/-3-metil-3-cefém-4-karbonsav 10 ml vízben készült szuszpenziójának pH értékét szobahőmérsékleten, keverés közben 50%-os vizes trikáliumfoszfát hozzácsepegtetéssel 8.0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet 10°C- ra hűtjük, és keverés közben, egy részletben körülbelül 20 mg ruténiumklorid trihidrátot adunk hozzá. A hideg reakcióelegyhez, keverés közben 30 perc alatt 50 ml 5%-os vizes nátriumhipoklorit oldatot csepegtetünk. Ezután az elegyet 10°C-on 1 óráig keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 12 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH értékét 5% sósav hozzáadásával 7.2 értékre állítjuk be, és az elegyet 16 óráig — 10°C-on állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 10 ml 5%-os vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd 10 ml metanolban oldjuk. A metanolos oldatot szűrési segédanyagon át leszűrjük, hogy a maradék ruténiumsót eltávolítsuk. A szűrletet váku-5 umban körülbelül 5 ml térfogatra töményítjük, és a kiváló fehér kristályos anyagot leszűrjük. 0.63 g nátrium-7-/(4-metil-fenil)- for mám idő/ -1,1 -dioxo-3-metil-3-cefém-4- -karboxilátot kapunk. O.p.: 190—192°C (bomlik). Az NMR spektrum megfelel a kívánt szulfon termék szerkezetének. IR(KBr): 1330 (szulfon) cm-'. 5. Példa (p-nitro-benzil)-7-(fenoxi-acetamido)-l,l-dioxo-3-exometilén-cefám-4-karboxilát Nitrogén atmoszférában, 10°C-on 10 percig reagáltatunk egymással 26 mg (0.1 mmol) ruténiumtriklorid trihidrátot és 0.5 mmol m-klór-perbenzoesavat 25 ml acetonban és ruténiumtetroxidot állítunk elő. Ezt a reakcióelegyet 10°C-on keverjük és egy részletben 4.99 g (10 mmol) (p-nitro-benzil)-7-(fenoxi-acetamido) -3-exometilén-cefám-4-karboxilátot adunk hozzá. Ezután keverés közben, 10 perc alatt 8.0 g (40 mmol) m-klór-perbenzoesav 40 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 óráig keverjük. Ezután 3 ml trimetilfoszfit hozzáadásával a reakciót leállítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vizes nátriumkarbonát telített nátriumkloridos oldatával mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott olajos maradékot 50 ml metanolból kristályosítjuk. 4.67 g (p-nitro-benzil)-4-(íenoxi-acetamido) -1,1-dioxo-3-exometilén-cefám-4- -karboxilátot kapunk. Termelés: 90.7%. Elemanalízis a C23H21N309S képlet alapán: számított: C,53.59; N.4.11; N,8.15; S,6.22‘ mért: C,53.49; H,4.05; N,8.02; S.6.22; NMR(DMSO-dJ): 6 3.41 (s,2H,C2), 4.35(s,2H, =CH2), 4.72 (s,2H, OCHf) 5.33(s,lH,C4 *), 5.4 (s.2H, C02CH2-), 5,68 (d,lH,C6), 5.78(s,), 6.15(dd,lH,C7), 6.9—8.8(m, 10H, aromás). IR(CHC13): 1360 (szulfon) cm-1 6. Példa (p-nitro-benzil) -6- (fenil-acetamido) -1,1-dioxo-2,2 dimetil-penam-3-karboxilát 4.86 g (10 mmol) (p-nitro-benzil)-6-(fenil-acetamido) -2,2-dimetil-penam-4-karboxilát 25 ml acetonban készült, 0.026 g (0.1 mmol) ruténiumtriklorid trihidrátot és 0.085 g (0.5 mmol) m-klór-perbenzoesavat tartalmazó, 10°C-os oldatát 20 percig nitrogén atmoszférában keverjük, mad 30 perc alatt 8.0 g m-klór-perbenzoesav 40 ml acetonban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet 1 óráig —10°C-on keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
