195221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2,3-dihidro-6-hidroxi-pirimido[2,1-f]-purin-4,8(1H,9H) dionok előállítására
Az 1. vegyület alkilezését alternativ módon a következő módon is végrehajthatjuk. 0,85 g (0,0212 mól) 60%-os nátrium-hidrid (előzőleg hexánnal mosott) 5 ml száraz N,N-dimetil-íormamidda! készített zavaros szuszpenziójához két részletben hozzáadjuk 6,11 g (0,018 mól) 1. vegyület 125 ml száraz N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük 15 percig, így tiszta oldatot kapunk, amelyhez egyszerre hozzáadunk 4,06 g (0,0273 mól) 1-bróm-3-metil-2-butént (enyhe exoterm reakció). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverjük 4,5 óra hosszat, majd jeges vízbe öntjük és négyszer 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk a fent leírt módon, így a cím szerinti terméket kapjuk. Kitermelés~10%. 3. példa 2,3-dihidro-l ,3-dimetil-9-(4-fluor-benzil)-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8( 1 H,9H)-dion előállítása 395 g (1,06 mól) !,3-dimettl-9-(4-fluor-benzil) -6-hidroxi-pirimido [2,1 - f) p úrin-2,4,8- (lH,3H,9H)-trion, 12,32 g ammónium-szulfát és 350 ml 1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazán 4 1 kloroformmal készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk addig, amíg tiszta oldatot nem kapunk (18—24 óra). A kloroformot és a hexametil-diszilazán feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó vastag, gumiszerű anyagot 9,6 1 száraz 1,4-dioxánnal kezeljük. A kapott elegyhez keverés közben, száraz nitrogénáramban részletekben óvatosan hozzáadunk 70,4 g (3,24 mól) lítium-bór-hídridet. Amikor a habzás abbamarad, az elegyet 100°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 óra hosszat, illetve amíg a kiindulási anyag teljesen el nem fogy (meghatározása vékonyréteg-kromatográfiásan szilikagélen, kloroform:metanol:ecetsav 90:10:1 arányú elegyével). A dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot 3 liter kloroformmal keverjük, óvatosan (a habzás miatt) hozzáadunk 1,3 1 vizet, majd 2,3 1 3 N sósavoldatot. Az elegyet 1 órát keverjük, majd elválasztjuk a rétegeket, a vizes fázist kétszer 1,3 1 kloroformmal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A visszamaradt nyúlós szilárd anyagot feloldjuk 1,5 1 forrásban levő acetonitrilben, hozzáadunk egy kevés derítőszenet,visszafolyó hűtő alatt forraljuk 15 percig, és celit párnán keresztül szűrjük. A szűrletet hirtelen lehűtjük és a kapott kristályokat összegyűjtjük, hideg acetonitrillel mossuk, és 50°C-on vákuumban szárítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk, amely11 nek ^olvadáspontja 214—232°C. Kitermelés~20%. Ha a leírt reakciót a szubsztrátum 1,1,1,3,3,3-hexametil-szilazánnal végzett előkezelése nélkül hajtottuk végre, 6 napig tartó, visszafolyató hűtő alatt végzett forralás után sem észleltünk reakciót. 4. példa 2,3-dihidro-l,3-dimetil-9-(4-fluor-benzil)-6-hidroxi-7-(3-metil - 2 - butenil) - pirimido [2,1-f j purln-4,8( 1 H,9H)-dion előállítása 1,48 g (0,0644 mól) fémnátriumot feloldunk 450 ml etil-alkoholban (2B; vízmentes), és hozzáadunk 23,0 g (0,0644 mól) 2,3-dihidro-1,3-dimetil-9- (.4-íluor-benzil)-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8( lH,9H)-diont. A kapott szuszpenziót nitrogén-atmoszférában keverjük fél órát, majd hozzáadunk 9,60 g (0,0644 mól) 1-bróm-3-metil-2-butént. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük nitrogén-atmoszférában 90 órát, a fehér szilárd anyagot kiszűrjük és a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot feloldjuk 150 ml kloroformban, hozzáadunk 125 ml 3 N sósavoldatot és az elegyet ósszerázzuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A viszszamaradó üveges szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott terméket 125 ml/g hexánnal trituráljuk és szűrjük, így a cím szerinti terméket szilárd anyag formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja 188—188,5°C. Kitermelés ~20%. 5. példa 7,9-dibenzil-2,3-dihidro-l ,3-dimetil-6-hidroxi-pirimido [2,1-f] purin-4,8(l H,9H)-dÍon előállítása 7,1 g (0,021 mól) 9-benzil-2,3-dihídro-1,3- -dimetil-6-hidroxi-pirimidő [2,1 - f] purin-4,8- ( 'H,9H)-díon 200 ml acetonnal készített szuszpenziójához 2,3 g (0,023 mól) trietil-ámint adunk és az elegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában, így tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz hozzácsöpögtetünk 4,7 g (0,027 mól) benzil-bromidot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt, nitrogén-atmoszférában forraljuk 5 órát. Az acetont csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot metil-alkohollal tríturáljuk. A kapott fehér szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrletet vízbe öntjük, pH-ját híg sósavoldattal 4—5-re állítjuk be, és a vizes felülúszot dekantáljuk. A gumiszerű maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen kromatografáljuk és kloroform és meíil-alkohpi 96:4 arányú elegyével eluáljuk, így a cím szerinti terméket kap-7 19522 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
