195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195220 ázol, op.: 169—170°C (bomlás, etil-acetátból), kitermelés: 89%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 5- (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) - met il-szül fin il] -6-metil-1 H-benzimidazol, op.: 174—175°C (bomlás). 2. példa 2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] -5-( 1 t,2,2-tetrafluor-etoxi)-l H-benzimidazo! előállítása 1,5 g 2- [ (4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -5-- ( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) - lH-benzimidazol és 30 ml etil-acetát oldatához 20 perc alatt 0°C-on 8,5 ml kereskedelmi forgalomban levő nátrium-hipoklorit-oldat (kb. 15% aktív klór) és 6 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 0,6 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. Ezután 1,5 g ammónium-szulfátot adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A kívánt vegyületet diizopropil-éterrel csapjuk ki. 1,3 g cím szerinti vegyütet kapunk, kitermelés: 85%. Op.: 132—134°C (bomlás). 3. példa 2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil] 5-(1,1-2,2-tetrafluor-etoxi)-l H-benzimidazol-nátriumsó előállítása 2,017 g 2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfiniI j - 5- ( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazolt 50 ml 0,1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml acetonnal elegyítünk. Az oldatot forgóbepárlón 60°C-on bepároljuk, a maradékot éterrel kristályosítjuk, majd vákuumban 60°C-on kalcium-klorid felett szárítjuk. A cím szerinti vegyület hidrátját kapjuk. Op.: 163—170°C (bomlás). A fagyasztvaszárítás után kapott vízmentes vegyület 213°C-on olvad (bomlás). A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk: 2-[(4-metoxi-2-piridil)-metil-szulfinil]-5-- (trifluor-metoxi) -1H-benzimidazol-nátriumsó; 2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szülfind] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol-nátriumsó; 5-(diíluor-metoxi)-6-metoxi-2-[(4-metoxi-3- -metil-2-piridil) -met il-szül fin il] -1 H-benzimidazol-nátriumsó. Az alábbi példákban a kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be. 4. példa 2- [(4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -5-(trifluor-metoxi)-lH-benzimidazol előállítása 4,0 g 2-merkapto-5-(trifluor-metoxi) -1H-benzimidazol és 3,5 g 2-(klór-metil)-4-metoxi-piridin-hidroklorid 100 ml izopropanollal képezett elegyét nitrogén-atmoszférában 4,5 9 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jégfűrdőn lehűtjük. A cím szerinti vegyület 164—165°C on bomlás közben olvado dihidrokloridját kapjuk, kitermelés: 7,0 g (96%). A kapott sót vízben oldjuk, aktívszénnel derítjük és a bázist kálium-hidrogén-karbonát-oldattal felszabadítjuk. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot ciklohexánból kristályosítjuk. 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés: 86%, op.: 134— 135°C. A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5-(trifluor-metoxi)-!H-benzimidazol és 2-- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, illetve 2-(klór-metil)-4-metoxi-5-metil-pirídin-hidroklorid reakciójával 2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil ) -metil-tio] -5- (triíluor-metoxi)-lH-benzimidazolt (op.: 180—181°C, ciklohexánból), illetve 2-[ (4-metoxi-5-metiI-2-piridil) -metil-tio] -5- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazolt (op.: 148—149°C, vízből) állítunk elő. A fenti eljárással analág módon 2-merkapto-5- (1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol és 2-(klór-metil)-4-metoxi-piridin-hidroklorid, 2- (klór-metil) -4-metoxi-3-metil-piridin-hidroklorid, 2- (klór-metil) -4-metoxi-5-metil-piridin-hidroklorid, illetve 2- (klór-metil) -3-metil-piridin-hidroklorid izopropanolban végrehajtott reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2- [ (4-metoxi-2-piridil) -metil-tio] -5- ( 1,1,2,2 -tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazo], op.: 130— 131°C (izopropanolból); 2- ] (4-metoxi-3-metil-3-piridil) - metil-tio] -5-- ( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-1 H-benzimidazol op.: 110—111°C (izopropanolból); 2- [ (4-metoxi-5-metil-2-piridil) - metil-tio] -5- -(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi) -1 H-benzimidazol, op.: 135—136°C (izopropanolból); 2- [ (3-metil-2-piridil) -metil-tio] -5- ( 1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-lH-benzimidazol, op.: 129— 130°C (izopropanolból). A fenti eljárással analóg módon 2-merkapto-5- (2,2,2-trifluor-etoxi) -1H-benzimidazol, 5- (klór-difluor-metoxi) -2-merkapto-1 H-benzimidazol, 5- (dif luor-metoxi) -2-merkapto-1 H-benzimidazol, 5,6-bisz (difluor-metoxi) -2-merkapto-lH-benzimidazol, 5- (difluor-metoxi) -6-fluor-2-merkapto-1H-benzimidazol és 5 - di f 1 uo r-metoxi-2-merkapto -6-me toxi-1H-benzimidazol és 2- (klór-metil) -4-metoxi-piridin, illetve 2-(klórmetil ) -4-metoxi-3-metil-piridin reakciójával az alábbi vegyületeket állítjuk elő. 2- ](4-metoxi-2-piridil)-metil-tio] -5- (2,2,2-trifluor-etoxi) - lH-benzimidazol, op.: 134—135°C (toluolból) ; 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
