195220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195220 5- (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil) -metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, 5- (klór-difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, 5.6- bísz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-5-metil-2-pirid il) - metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, 5.6- bisz (difluor-metoxi) -2- [ (4-metoxi-3,5- -dimetil-2-piridil) - metil-szulfinil] -1 H-benzimidazol, 5- (difluor-metoxi) -6-fluor-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -lH-benzimidazol, 5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-5- -metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -lH-benzimidazol, 5- (difluor-metoxi) -6-metoxi-2- [ (4-metoxi-3,5- -dimetil-2-piridil ) - metil-szulfinil)-1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2- [(4-metoxi-2-piridil) -metil-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridiI) -metil-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2- [ (4^metoxi-5-metil-2-piridil)-metil-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi) -1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3,5-dimeti 1-2-piridil) - -metil-szulfinil] -6- (trifluor-metoxi)-1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2- [(4-metoxi-2-piridil)- metil-szulfinil] -6- ( 1,1,2,2-tetraf luor-etoxi) -1 H-benzimidazol és 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3-metil-2-piridil) -metil-szulfinil] -6- ( 1,1,2,2-tetraf luor-etoxi) -1 H-benzimidazol és sóik. Az (I) általános képletü vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyületet — a képletben R,, R’,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — vagy sóját oxidáljuk, majd kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk. A (VIII) általános képletü kiindulási anyagokat sóik alakjában is felhasználhatjuk. A (VIII) általános képletü szulfidok oxidációját ismert módon, szulfidoknak a szulfoxidokká történő, a szakember számára ismert módszerekkel végezhetjük el [lásd pl. Drabowicz J. és Mikolajczyk M.: Organic preparations and procedures 14 (1-2) 45—89 (1982) vagy Block E. és Patai S.: The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. 1. rész, 539—808. oldal, Wiley John és fiai (Interscience Publication) 1980]. Oxidálószerként elsősorban a szulfidok oxidációjára használatos reagensek jöhetnek tekintetbe, különösen peroxisavak — pl. peroxi-ecetsav, trifluor-peroxi-ecetsav, 3,5-dinitro-peroxi-benzoesav, peroxi-maleinsav vagy előnyösen m-klór-peroxi-benzoesav. A reakcióhőmérséklet az oxidálószer reakcióképességétől és a hígítás mértékétől függ. Általában —70°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen —30°C és 20°C közötti hőfokon — dolgozhatunk. Az oxidációt továbbá előnyösen halogénekkel,illetve hipohalogenitekkel (pl. vizes 3 nátrium-hipoklorid-oldattal) is elvégezhetjük, célszerűen 0—30°C-on. A reakciót célszerűen inert oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. aromás vagy klórozott szénhidrogének (pl. benzol, toluol, diklór-metán vagy kloroform), előnyösen észterek (pl. etil-acetát vagy izopropil-acetát) vagy éterek (pl. dioxán) szolgálhatnak. Az (I) általános képletü vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy — valamely(IX) általános képletü benzimidazol-származékot vagy sóját egy (X) általános képletü piridinszármazékkal vagy sójával reagáltatjuk; vagy — valamely (XI) általános képletü szulfinilszármazékot vagy sóját egy (XII) általános képletü 2-pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk — a képletekben R,, R’,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott; Z és Y jelentése kilépő csoport; M jelentése alkálifématom (lítium-, nátrium- vagy káliumatom) és M’ jelentése ekvivalens fématom. A (IX) és (X) általános képletü vegyületek reakcióját előnyösen inert oldószerben, az enolátionok és alkilezőszerek reagáltatásánál szokásos módon hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. aromás oldószereket (pl. benzolt vagy toluolt) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet az M alkálifématomtól és a Z kilépő csoporttól függően 0°C és 120°C közötti érték lehet és előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. így pl. M helyén lítiumatomot tartalmazó (IX) általános képletü vegyületek és Z helyén klóratomot tartalmazó (X) általános képletü kiindulási anyagok reakcióját a benzol forráspontján (80°C) végezhetjük el. A (XÎ) és (XII) általános képletü vegyületek reakcióját a szerves fémvegyületek reagáltatásánál használatos, a szakember által ismert körülmények között hajthatjuk végre. A kiindulási anyagoktól — amelyeket adott esetben sóik alakjában is alkalmazhatunk — és a reakciókörülményektől függően az (I) általános képletü vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában nyerjük. A-sókat általában oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletü szabad vegyületet a kívánt bázist tartalmazó megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban vagy kloroformban; kis szénatomszámú alifás alkoholban; éterben, pl. diizopropil-éterben; ketonban, pl. acetonban; vagy vízben) oldjuk vagy a kívánt bázist — adott esetben szötchiometrikus mennyiségben — hozzáadjuk. A sókat szűréssel, kicsapással, átcsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki. A kapott sókat megsavanyítással (pl. híg sósavval) a szabad (I) általános képletü vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből ismét sókat képezhetünk. A fenti módszerrel a vegyületeket tisztíthatjuk vagy gyógyászati-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
