195214. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 12b-szubsztituált 1-(hidroxi-metil)-oktahidro-indolo-[2,3-a] kinolin származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195214 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új racém és optikailag aktív 12b-szubsztituált 1 - (hidroxi-metil) -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok — ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenilvagy fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport — és izomerjeik, továbbá savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamely új racém vagy optikailag aktív II általános képletű 1, 12b-diszubsztituált-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro-, amino-hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoport, R4 és R5 jelentése a tárgyi körben az I általános képletnél megadottakkal egyező és R7 jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport — redukálunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletű 12b-szubsztituált-l-(hidroxi-metil) -oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékból — ahol R1 jelentése nitrocsoport, R2 jelentése hidrogénatom és/vagy R3 jelentése hidrogénatom, R4, R5 és R6 jelentése a fenti — redukcióval előállítjuk a 10. helyen aminocsoporttal szubsztituált származékot és/vagy kívánt esetben a kapott I általános képletű 12b-szubsztituált-l-(hidroxi-metil ) --oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékot — ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti — egy savval kezeljük és/vagy kívánt esetben a kapott izomer keverékét szétválasztjuk. A fenti általános képletekben R1 és R2 halogénatomként bármely halogénatomot, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelenthet: R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 1—4 szénatomos alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butilstb., csoportot jelenthet: R\ R2 és R7 alkoxicsoportként az előzőekben említett alkilcsoportok bármelyikének oxi-származéka lehet; R3, R4, R5, R6 és R7 jelentésében a fenil-alkil-csoportok szintén bármely előzőekben emlí1 tett alkilcsoportot fenilcsoporttal kapcsolódva jelenthetnek. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek újak. Ezek részint értékes intermedierek egyéb gyógyhatású termékek előállításnál, részint önmagukban is igen értékes gyógyhatással, nevezetesen kardiovaszkuláris rendszerre ható, főként perifériás értágító hatással rendelkeznek. Az I általános képletű vegyületek és ezek előállítására vonatkozó irodalmi hivatkozások nem ismertek, csupán olyan, a ^-szénatomon szubsztituált 1,2,3,4,6,7,12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin származékok ismertek az irodalomból, amelyek az 1-es szénatomon a találmány szerinti vegyületektől eltérően nem tartalmaznak hidroxi-metil- vagy szubsztituált hidroxi-metil-csoportot.. Az I általános képletű vegyületek előállítását a találmány szerinti eljárás értelmében olyan 12b-szénatomon szubsztituált 1,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékokból kiindulva végezhetjük, amelyekben az I-es szénatomhoz karbonilcsoport kapcsolódik. E karbonilcsoport többek között része lehet egy észtercsoportnak vagy valamilyen acilcsoportnak. E vegyületek öszszefoglalóan a II általános képlettel írhatók le. A II általános képletű, a 42b-szénatomon szubsztituált, az 1-es szénatomhoz kapcsolódóan karbonil-csoportot tartalmazó 1,2,3,4, 6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-származékok előállítását a T/40650 számon közzétett (1517/85 ügy számú) szabadalmi leírásban ismertetjük. E szerint a II általános képletű kiindulási vegyületeket valamilyen megfelelően szubsztituált triptamin származékból egy megfelelően szubsztituált ketonnal kondenzálás és ciklizálás útján állíthatjuk elő. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek redukcióját egy inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. A redukciót az R1, R2, R3 és R7 csoportoktól függően különböző módon lehet végrehajtani. Abban az esetben, ha a kiindulási II általános képletű vegyületben R3 jelentése benzilcsoport, a vegyüleí érzékeny redukcióra, ha azt katalitikusán végezzük. Amennyiben a kiindulási II általános képletben R7 alkoxicsoport és az esetleges R1 és R2 csoport redukcióra nem érzékeny, azaz halogénatomtól és nitrocsoporttól különböző jelentésiek, akkor a redukciót célszerűen az erélyes lítium-alumínium-hidriddel hajthatjuk végre. Ez esetben úgy járunk el, hogy például a lítium-alumínium-hidridet szokásos oldószerben, így nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterekben, például éterben, tetrahidrofuránba, dioxánban, tercier bázisban, például piridinben, előnyösen tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához szobahőmérséklet és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten adagoljuk á II általános képletű indolo[2,3-a]kino-2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
