195212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-indol származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195212 A találmány szerinti vegyületek pA2 értékei 7—11 közé esnek. A találmány szerinti vegyületek hatásos alfa2-antagonisták, amelyek depresszió kezelésére használhatók (akár egyedül, akár az idegvégkészülékbe való visszaáramlás mechanizmusát gátló más termékkel együtt), továbbá alacsony vérnyomás, valamint műtéti trauma által kiváltott paralitikus ileus (bélhűtés miatt kialakult bélelzáródás), asztma és elhízás, diabétesz és impotencia kezelésére használhatók. Egyébként egyes találmány szerinti vegyületek alfa,-agonisták is, ami nazális érszükítőként való felhasználásukat teszi lehetővé. Egyes találmány szerinti vegyületek in vitro hatásosan kontrahálják nyúl tüdő-artéria preparátumát (poszt-szinaptikus szinten csak alfa,-receptorokat tartalmazó preparátum) Starke és munkatársai (Naunyn Schmiedberg’s Arch. Pharmacol. 291, 55—78 (1975)) szerint. A maximális összehúzódás 50%-át létrehozó vegyületkoncentráció (CE50) lOpM — 0,1 pM. E vegyületek bizonyosan alfa,-receptor agonisták, mivel a nyúl tüdőartériáját összehúzó hatásuk az alfa,-receptor antagonista prazozinnal antagonizálható. így e vegyületek a gyógyászatban például mint nazális érszűkítők használhatók. Az aIfa2-antagonista hatású gyógyszerkészítmények alkalmas formában orális, rektális vagy parenterális úton alkalmazhatók, így kapszulák, tabletták, szemcsék, kocsonyaszerű pasztillák vagy folyékony oldatok, szirupok vagy iható szuszpenziók alakjában, és megfelelő segédanyagokat tartalmaznak. Az alfaragonista aktivitású gyógyszerkészítmények — melyek nazális vértolulás kezelésére használhatók — alkalmas formában külsőleg vagy helyileg, például aeroszolok vagy porrá alakítható oldatok formájában alkalmazhatók, és megfelelő segédanyagokat tartalmaznak. A napi per os adagolás 0,1 —10 mg/kg lehet. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, a képletben X a 4-, 5-, 6- vagy 7 -helyzetet foglalja el és jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy a 11iI-oxi-csoport, R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cilkoalkil-( 1-4 szénatomos)alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos) alkil-csoport, vagy 9 R jelentése adott esetben vagy egyenes,vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil-.vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, és ez esetben X jelentése hidrogénatom is lehet, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben lévő halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport, R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-( 1 -4 szénatomos)alkil-, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenil-(1-4 szénatomos)alkil-csoport, egy (II) általános képletű észtert egy (III) általános képletű észterré — amelyekben X jelentése a fenti és R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — hidrogénezünk; a kapott (III) általános képletű vegyületet egy RZ általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése a fenti és Z lehasadó csoportot, főleg jód- vagy brómatomot jelent —-eagáltatva egy (IV) általános képletű vegyülte! — ahol X, R és R’ jelentése a fenti — állítunk elő; végül a kapott (IV) általános képletű vegyületet etilén-diaminnal reagáltatjuk trimetil-alumínium jelenlétében, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben X a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetet foglalja el és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport, és R jelentése adott esetben egy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1 -5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, egy (V) általános képletű savat ammóniával reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében, és a kapott (VI) általános képletű amidot cseppfolyós ammóniával és nátriummal redukáljuk, majd a kapott (VII) általános képletű amidot egy (VIII) általános képletű nitrillé alakítjuk át p-toluolszulfonil-klorid segítségével piridin jelenlétében, végül a kapott (VIII) általános képletű nitrilt etilén-diaminnal reagáltatjuk; és az (V), (VI), (VII) és (VIII) általános képletekben X és R jelentése ezen eljárásnál megadott, és kívánt esetben egy az a) vagy a b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható sójává alakítjuk. 2. Eljárás alfa2-antagonista és/vagy alfa,-antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint elállított (I) általános képletű vegyületet, ahol X és R jelen-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
