195212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-indol származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás 2-(4,5-dihidro-(IH)-2-imidazolil)-2,3-dihidro-indol-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletűek, amelyekben X a 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetet foglalja el és jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil- vagy allil-oxi-csoport, vagy pedig ha R jelentése adott esetben — az alábbiak szerint — szubsztituált fenilcsoport, X hidrogénatomot is jelenthet, és R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikioalkil- (1-4 szénatomos) -alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, adott esetben egy halogénatommal; metil- vagy metoxi csoporttal szubsztituált fenil-(í-4 szénatomos) alkilcsoport, vagy pedig R jelentése adott esetben egy i-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítása is a találmány részét alkotják. Előnyben részesítjük az (I) általános" képletű vegyületek azon sorozatát, amelyekben X — különösen a 4-, 6- vagy 7-helyzetben — klór- vagy fluoratomot, vagy metil-, metoxi- vagy allil-oxi-csoportot, és R 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, allil- vagy ciklopropil-metil-csoportot jelent. Az előnyben részesített vegyületek másik sorozatát olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben X hidrogénatomot vagy — különösen a 4- -helyzetben — metilcsoportot és R szubsztituálatlan, vagy — különösen a 3- vagy 4-helyzetben — metii-, etil-, propil-, metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent. Azok a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R alkil-, cikloalkil-alkil-, alkenil- vagy fenil-alkil-csoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. A/X11 ) általános képletű kiindulási észterek az irodalomból ismertek. A (11) általános képletű kiindulási észtert — amelyben R' C,—C4-alkilcsoportot jelent — hidrogén-klorid gáz és ón segítségével hidrogénezzük. Utána a (III) általános képletű észtert egy RZ általános képletű vegyülettel — ahol Z labilis csoportot, különösen jód- vagy brómatomot jelent — reagáltatjuk oldószerben, mint acetonban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, környezeti vagy magasabb hőmérsék- I' Híi. bázis, mint kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót például nátrium-jodid hozzáadásával katalizálhatjuk. A (IV) általános képletű észterből az imidazolint etilén-diaminnal állítjuk elő trimetil-alumínium jelenlétében. 2 2 Azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R jelentése 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az (V) általános képletű kiindulási savak az irodalomból ismertek, E savakat ammóniával reagáltatva karbonil-diimidazol jelenlétében (VI) általános képletű amidot kapunk, melyet cseppfolyós ammónia és nátrium segítségével redukálunk, majd a (VII) általános képletű amidot (VIII) általános képletű nitrillé alakítjuk át j)-to!uol-szulfonil-klorid segítségével piridin jelenlétében, vagy valamely más ismert eljárás útján, és a (VIII) általános képletű nitrilt etilén-diaminnal reagáltatva az (I) általános képletű vegyülethez jutunk. Végül ha X hidrogénatomot és R — a fentiek szerint — szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoportot jelent, az (I) általános képletű vegyület a 3. reakcióvázlat szerint is előállítható (lásd a 3. példát). A következő példák bemutatják a találmányt. Az IR (infravörös) és NMR (mágneses magrezonancia) spektrumok és az elemi analízisek megerősítik a vegyületek szerkezetét. I. példa 2-(4,5-Dihidro-1 H-2-imidazoliI)-l-benzil - 4- -kIór-2,3-dihidro-lH-indol és fumarátja 1.1. Etil-4-klór-2,3-dihidro- lH-2-indol-karboxilát Szénsavhó és izopropanol eleggyel —50°C-on tartott 2 literes 3-nyakú lombikba bemérünk 350 ml etanolt és hidrogén-klorid gázt vezetünk bele. Hozzáadunk 33,0 g (0,148 mól) etil-4:klór-lH-2-indolkarboxilátot, majd egy adagban 105,4 g (0,888 gramm-atom) ónt. A reakciókeveréket keverjük és lassan környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot 40 óráig keverjük és ammóniagáz-árammal kezeljük. A képződött csapadékot leszűrjük és alkohollal mossuk. Az alkoholos fázist bepároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Vízzel mosva, szárítva és bepárolva narancsszínű olajat kapunk, melyet ciklohexánhoz adunk. A kapott 27,6 g szilárd anyag olvadáspontja 48,5—50,5°C. 1.2. Etil-1 -benzil-4-klór-2,3-dihidro-1H-2- -indolkarboxilát 500 ml-es lombikba argongáz alatt bemérjük az 1. pont szerint kapott észter 7,9 g-ját (0,035 mól) és 100 ml dimetil-formamidot, majd 7,2 g (0,042 mól) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 24 óráig keverjük. Víz/jég keverékre öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagél-kromabográfiával tisztítjuk, ciklohexán/etil-aoetáfeluenst használva (99:1). A 6,5 g ter-195212 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
