195208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triptamin származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

195208

0,3 g (0,001 mól )-3-[2-(cisz-2,6-dimetilpiperidinil)-etil] -5-cianoindol-hidrokloridot (6. példa szerint előállítva) szuszpendálunk 6 ml terc-hutaiiolhan, és hozzáadunk 0,35 g (0,0063 mól) porított kálium-hidroxidot, és éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml diklórmetánban oldjuk, és 10 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, és kis térfogatra betöményítjiik, majd oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (alumínium-oxid, eluálószer: etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegye). A terméket tartalmazó frakciót kis térfogatra betöményítjük, és diizopropiléterrel sűrítjük. Kitermelés: 0,1 g (az elméleti 34,4%-a), o.p.: kb. 75°C, az amorf termék színtelen.

A terméket 5 ml diklórmetán és izopropanol 1:1 térfogatarányú elegyében oldjuk, és 0,4 ml 1 n sósavoldatot adunk hozzá, így a hidrokloridsó kicsapódik. Kitermelés kvantitatív, színtelen kristály, o.p.: kb. 120°C.

8. példa

3- [2-(cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-il)-etil] - -5-metil-indol-hidroklorid ((8) képletű vegyü9

8.1. Cisz-5-metil-indolil-3Tglioxil-2,6-dimetilpiperidid

A 3.1. szerint állítjuk elő 4,9 g (3,4 ml, 0,038 mól) oxalil-kloridból, 5,0 g (0,0381 mól) 5 3-metil-indolból és 13,0 g (15,5 ml, 0,115 mól) cisz-2,6-dimeti!píperidinbői. Etil-acetát és izopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. O.p.: 220°C (bomlik), Kitermelés: 7,9 g (az 10 elméleti 70%-a).

8.2. 3- [2-cisz-2,6-dimetilpiperidin-l-i!)etil] -5-metil-indol-hidroklorid

Az 1.3. szerint állítjuk elő 3,6 g (0,094 mól) 15 lítium-aluminium-hidridből és 7,0 g (0,0234 mól) cisz-5-metil-indolil-3-glioxil-2,6-dimetilpiperidinből (8.1. szerint előállítva). Színtelen kristályokat kapunk, o.p.: 148°C, kitermelés: 2,5 g (az elméleti 40%-a).

20 Hidroklorid színtelen kristály, o.p.: 276°C (bomlik), kitermelés 2,2 g (az elméleti 97%-a)

A találmány szerinti vegyületek hatását a továbbiakban a szerotonin receptorokkal való 25 kölcsönhatás alapján ismertetjük.

lő

let)

Táblázat

Szerotonin-receptorokkal való kölcsönhatás

Vizsgált

anyag

K. inhibiciós állandó (nmól Î 5-HTi-receptor 3-HT2-receptor borjti, hippocampus patkány, homlok elülső lebenyi Cortex

Ligand:3H-szerotonin Ligand :3H-ketanszerin

l)

NCB-20 sejtek adenilátcikláz

Ellenhatás

Összehúzódás

A.basilaris

kutya

2. példa

.150

25 or

+

+

3. példa

50

1300

+

+

Szakirodalom

P. Seemann et al.,

J.E. Leysen et al. ,

E. Berry-Kravis

S.J.Peroutka

Eur. J. Pharmacol.

Hol. Pharmacol.

és G. Dawson,

et al.,

66 (1980), 179-191

21 (1982), 101-314

J. Neurochem.

Brain Res.

41 (1983),

259 (1983),

977-985

327-330

tatjuk,

ahol R1, R2 és X jelentése a fenti, és a

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

kapott (VI) általános képletű vegyületet, ahol

R, R1,

R2 és X jelentése a fenti, redukáljuk,

1. Eljárás (1) általános képletű triptamin-származékok és savaddíciós sóik előállítására cisz- vagy transz-izomer vagy az izomerek keveréke formájában, a képletben R jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy rövidszénláncú a 1 ki 1 -, ciano-, vagy karbamoilcsoport,

N az oldalláncban egy 5—6 tagú gyűrű tagja, amely az o- és o’-helyzetben levő szénatomon R1, R2 csoportokkal van helyettesítve, melyek rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek, és a gyűrűben X 2—3 szénatomos alkilénláncot képvisel,

azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű indolt, ahol R jelentése a fenti, oxalil-kloriddal reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyiiletet, ahol R jelentése a fenti, egy (V) általános képletű aminnal reagál-és kívánt esetben az R helyén halogénato- 50 mot tartalmazó (I) általános vegyületeket R helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületekké alakítunk,

és kívánt esetben az R helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű 55 vegyületeket R helyén karbamoilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítjuk,

és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.08.16.)

gQ 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

R jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom,

N az oldalláncban egy hattagú gyűrű tagja, amely az o- és o’-helyzetben levő szénato-6