195208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triptamin származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány új triptamin-vegyületek és ezeknek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sói előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. A találmány szerinti anyagok a központi idegrendszer betegségeinek kezelésében a szerotoninerg rendszerre való hatásuk révén előnyösen alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képletű szemlélteti, ahol R hidrogént, rövid szénláncú alkilcsoportot, fluort, klórt, brómot, ciano- vagy karbamoilcsoportot jelent, N pedig az oldalláncban egy 5—6 tagú gyűrű részét képezi, amely az o- és o’-helyzetben levő szénatomon (R1— R2) különböző vagy azonos alacsony szénatomszámú alkilcsoporttal van szubsztituálva, és amelyben X egy etilén- vagy propiléncsoportot jelent. A „rövid szénláncú” ill. „alacsony szénatomszámú'' kifejezés 1—4 szénatomot jelent. A találmány szerinti vegyületek cisz- vagy transz-formában vagy ezen izomerek elegyének formájában állíthatók elő. A vegyületeket az M.E.Speeter és W.C. Anthonyl (J. Am. Chem. Soc. 76, 1954, 6208— 10) által ismertetett módon állítjuk elő. Ezen módszer szerint indolokat oxalil-kloriddal, majd a megfelelő aminnal reagáltatunk, és a kapott oxamidokat lítium-alumínium-hidriddel triptaminokká redukáljuk. A reakciót az A reakcióvázlaton bemutatott módon hajtjuk végre. Az 5-ciano vegyület úgy is előállítható, hogy az 5-bróm vegyületet forrásban levő N-metil-2-pirrolidonban (202°C) réz (I)-cianiddal reagáltatjuk (lásd 6. példa), M. S. Newman, J. Org. Chem. 26, 1961, 2525 szerint. Az 5-karbamoil vegyület előállítható, ha J. Hall, J. Org. Chem. 41, 1976, 3769 szerint az 5-ciano vegyületet tercier butanolban kálium-hidroxiddal kb. 7 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A találmány szerinti, (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagok abban különböznek az ismert triptaminoktól, hogy a bázikus nitrogén egy gyűrűben van és a közvetlen szomszédságban levő szubsztituensek sztérikusan erősen gátolják. Ezek különleges, egyértelműen meghatározott szerkezetű vegyületek, ami lehetővé teszi pl. az agy szerotoninreceptorai bizonyos meghatározott altípusainak lekötését, különösen az 5-HT, típusaként (lásd a táblázatot). 5-HT receptorokat az emberi agy bizonyos részeiben (J.M. Palacios et al., Brain Research 274, 1983, 150—155) és a központi idegrendszer véredényeiben (S.J. Peroutka és M.J. Kuhar, Brain Research, 310, 1984, 193— 196) mutatták ki. A találmány szerinti vegyületek szelektíven reagálnak az agy 5-HT, receptoraival. Megfelelő kísérleti körülmények között ezek ellenhatást fejtenek ki, pl. a kutya Artéria basilaris-ának szerotonin (5-hidroxi-triptamin — 5-HT) által 5-HT, receptorokon keresz- 2 2 tül előidézett kontrakcióját (S.J. Peroutka et al., Brain Research, 259, 1983, 327—330) a találmány szerinti vegyületek gátolják. Az idegi NCB-20 sejtek adenilátcikláz-aktivitásának szerotonin által előidézett emelkedését (szakirodalom: E. Berry-Kravis és G. Dawson, J. Neurochem. 41, 1983, 977— 985) is gátolják a találmány szerinti vegyületek. E vegyületek tehát szelektív 5-HT-antagonisták. E tulajdonságok alapján várható, hogy a találmány szerinti vegyületek a központi idegrendszer betegségeinek, különösen alvászavarok, migrén, érgörcsök és ischaemiák kezelésére alkalmasak. Ezáltal tehát ezek a gyógyszerválasztékot gazdagítják. Előnyösek az (I) általános képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben R = hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, metil-, ciano- és karbamoilcsoport, N pedig az oldalláncban egy hattagú gyűrű része, amely a szénatomon o és o’ helyzetben alacsony szénatomszámú alkilcsoportokkal van szubsztituálva (R1 és R2 = alacsony szénatomszámú alkilcsoport, és amelyben X egy a 1 kiIén 1 áncot jelent 3 szénatommal. A vegyületek cisz formában, transz formában és a két izomer mindenféle arányú keverékeként fordulnak elő. Különösen előnyösek az (I) általános képlet szerinti azon vegyületek, amelyekben R hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, metilciano- és karbamoilcsoport, és N az oldalláncban egy hattagú gyűrű tagja, amely a szénatomon o- és o’-helyzetben metil- vagy etilcsoporttal van szubsztituálva (R1 és R2 = CH3, C2H5,) és amelyben X egy 3 szénatomos alkilénláncot jelent, cisz formában, transz formában és a két izomér mindenféle arányú keverékeként. A vegyületek előállítását az A. reakcióvázlat mutatja. A (II), ^ 111 ) és (VII) képletű vegyületek kiindulóanyagai, az (V) képletű vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők, vagy ismert módszerekkel előállíthatok (pl. H. O.House és L.F. Lee, J. Org. Chem. 41, 1976, 863—9). Az 5-ciano vegyület előállítható az 5-bróm vegyületből is réz(I)-cianiddal, N-metil-pirrolidonban visszafolyató hűtő alatt történő hevítéssel. Az 5-karbamoil vegyület az 5-cianovegyület átalakításával állítható elő kálium-hidroxiddal, forró tercier butanolban. A jelen találmány keretébe tartozik a gyógyszerkészítmények előállítása is, amely gyógyszerkészítmények nem toxikus, inert, gyógyszerészetileg megfelelő vivőanyagok mellett a találmány szerinti vegyületekből egyet vagy többet, vagy ezek sóit tartalmazzák, vagy amelyek a találmány szerinti vegyületek egyikéből vagy többjéből vagy ezek sóiból állanak. A jelen találmány keretébe tartozik az egységnyi adagolásu gyógyszerkészítmények előállítása is. Ez azt jelenti, hogy a készít-195208 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
