195206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-hidroxi-indol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195206 6) Érrendszeri szinten jelentkező preszinaptikus aktivitás vizsgálata Sprague-Dawley törzsbeli, 320—350 g súlyú patkányokat érzéstelenítünk Pentobarbital-lal, ezt 50 mg/kg dózisban intraperitoneális injekcióval beadva. Az artériás vérnyomás mérésére szánt karotid katéter és a vizsgálni kívánt vegyüietek injektálására szánt nyaki katéter elhelyezése után az állatok agyvelejét eltávolítjuk, rozsdamentes acélrudat bevezetve a jobboldali szemüregnyíláson. Ez a rúd végig szigetelve van, kivéve az utolsó öt centimétert. Rögtön az agyvelő elpusztítása után az állatokat mesterségesen lélegeztetjük. Mintegy 20 perces nyugalmi periódus után az állatokat elektromosan stimuláljuk, éspedig 2 milliszekundomos, 10 Hzes frekvenciájú, közel 20 V amplitúdójú áramütésekkel 30 másodpercenként, 5 percen át. Az áramütéseket az agyvelő eltávolítására szolgáló rúd és a combi régióban a bőr alá helyezett semleges elektród között hozzuk létre. Miután az áramütésekre adott válasz stabilizálódik, a kísérleti vegyületet intravénás úton beadjuk. Az elektromos ingerlésre adott nyomásvalasz amplitúdójának változása preszinaptikus hatás (a válasz mértékének csökkenése a noradrenalin felszabadulásának csökkenését jelzi) vagy direkt vagy posztszinaptikus érrendszeri hatás (alfa-blokkoló hatás, közvetlen értágító hatás) eredménye lehet. Megfelelő blokkolók beadásával és ennek a módszernek érösszehúzódást okozó anyagok, például noradrenalin által adott dózisválaszgörbékkel való kombinálásával meghatározható a vizsgált vegyület farmakológiái profilja. A 3. példa szerinti termék csökkenti azokat a válaszhatásokat, amelyeket a Sulpiride nem gátol. A válaszhatásoknak ez a csökkentése lényegében posztszinaptikus aktivitásra enged következtetni. 7) Az akut toxicitás vizsgálata A különböző kísérleti vegyüietek lethális dózisát, azaz az LD0-t egereken orális beadással határozzuk meg. LD0 alatt azt a maximális dózist értjük, amely 8 napon belül egyáltalán nem okoz mortalitást. A következő eredményeket kapjuk. 3. példa szerinti termék 400 mg/kg LD0 4. példa szerinti termék 400 mg/kg LD0 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű 7- -hidroxi-indol-származékok a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R, jelentése hidroxil- vagy 1—5 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet — a képletben B jelentése szekunder aminoknál használatos, reverzibilis védőcsoport és R’, 8 13 jelentése R, jelentésével azonos, de hidroxilcsoporttól eltérő — aktiválunk halogén-aminná történő átalakítással, ezután a kapott halogén-amint metiltio-ecetsav-etilészterrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, majd savval reagáltatunk, egy így kapott (III) általános képletű vegyület — a képletben B és R’t jelentése a korábban megadott — metiltiocsoportját lehasítjuk, egy így kapott (IV) általános képletű vegyületről — a képletben B és R\ jelentése a korábban megadott — a szekunder amin védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (Ia) általános képletű vegyületből kiindulva a következő lépések közül egyet vagy többet végrehajtunk: (i) egy kapott (Ía> általános képletű vegyület hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, majd az így kapott (Ib) képletű vegyületet elkülönítjük, (ii) a kapott (1b) képletü vegyületet R’ helyettesítő bevitelére alkalmas reagenssel — ebben R’ jelentése azonos R jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő — reagáltatjuk, majd egy így kapott (Ic) általános képletű vegyületet elkülönítünk, (iii) egy kapott (Ia) általános képletű vegyületet R’ helyettesítő bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk, majd egy kapott (Id) általános képletű vegyületet elkülönítünk, (tv) egy kapott (Id) általános képletű vegyület hidroxilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, majd egy így kapott (Ic) általános képletű vegyületet elkülönítünk, (v) a kapott (Ia), (Ic) és (Id) általános képletű vegyüietek bármelyikét vagy a kapott (Ib) képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezeléssel sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szekunder aminoknál használatos védőcsoportként trifluor-acetilcsoportot és halogén-aminként klór-amint használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R, helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietek — a képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott— és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 1,3-dihidro-7-hidroxi-4- (3-piperidinil ) - -2H-indol-2-on és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával 1,3-dihidro-7-metoxi-4- (3-piperidinil)-2H-indol-2-ont állítunk elő, ezt hidrogén -bromidda 1 kezeljük és kívánt esetben a szabad bázist felszabadítjuk és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületet — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászati-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
