195204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino- 1-benzoxepin-5(2H)-onok diasztereoszelektív redukciójára
195204 4 R2 helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek redukciójára alkalmazhatjuk. A borán-amin komplex amin-komponenseként előnyösen olyan aminokat alkalmazhatunk, amelyek a későbbiek folyamán a reakcióelegyből, illetve a kapott, ugyancsak bázikus kémhatású (I) általános képlett! vegyülettől könnyen elválaszthatók. így pl. desztilláció vagy egyszerű elpárologtatás útján eltávolítható illékony aminokat alkalmazhatunk. Eljárásunk során előnyösen használhatunk (III) általános képletű aminokat — a képletben R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom, metíl- vagy etilcsoport és R7 jelentése hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú kis szénatomszámú — előnyösen 1—4 szénatomos — alkilcsoport vagy — amennyiben R5 és R6 hidrogénatomot képvisel — adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport —. így (III) általános képletű aminként előnyösen alifás aminokat — különösen primer vagy szekunder aminokat" — azaz R5 és/vagy R6 helyén hidrogénatomot és R7 helyén egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportot tartalmazó aminokat — alkalmazhatunk. Ezen aminok előnyös képviselője a tercier butil-amin, dietiKamin vagy di- vagy trimetil-amin. Ezenkívül gyűrűs aminokat [pl. piridint, morfolint vagy N- (kis szénatomszámú alkil)-morfolint] használhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult a borán/tercier butil-amin komplex használata. A borán/amin komplexet általában legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A célszerű mólarány pl. I mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 2—3 mól borán/amin komplex. Oldószerként az alkalmazott reakciókörülmények között stabil szerves aprotikus nem-poláros oldószereket alkalmazhatunk, így pl. folyékony kis szénatomszámú alifás karbonsavakkal elegyedő oldószereket, illetve ilyen apoláros oldószereknek kis szénatomszámú alifás karbonsavakkal képezett elegyeit. Nem-poláros aprotikus oldószerként különösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy benzolt) vagy halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot) alkalmazhatunk. Kis szénatomszámú alifás karbonsavként az alkalmazott reakciókörülmények között stabil folyékony kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat — pl. 2—4, előnyösen 2—3 szénatomos alkánkarbonsavakat, különösen előnyösen ecetsavat — alkalmazhatunk. Az oldószer 50 térfogat% mennyiségig tartalmazhat alifás karbonsavat. így pl. olyan oldószer-elegyeket alkalmazhatunk, amelyekben a nem-poláros oldószer és a kis szénatomszámú karbonsav térfogataránya 9:1 és 1:1 közötti érték, célszerűen 3:1 —1:1, előnyösen kb. 2:1. Különösen előnyösnek bizonyultak a toluolt és jégecetet 1,5—2,5:1 térfogatarányban tartalmazó oldószer-elegyek. A reakciót a reakcióelegy savtartalmától függően szobahőmérséklet és kb. 100°C kö3 zötti hőmérsékleten végezhetjük el. így az apoláros oldószert és az alifás karbonsavat 3:1 és 1:1 közötti térfogatarányban tartalmazó oldószer-elegyek esetében 30—80°C-on, különösen 40—60°C-on dolgozhatunk. Kisebb savtartalmú vagy savmentes oldószer alkalmazása esetén a reakcióhömérséklet célszerűen 60—100°C, különösen 80—100°C. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően kb. 2—75 óra. A 24 560 sz. EU szabadalmi bejelentésben leírt, az ott alkalmazott hidrid-redukálószerekkel végrehajtott redukciókkal ellentétben a (II) általános képletű vegyületek borán/amin komplex-szel végrehajtott találmányunk szerinti redukciója esetében meglepő módon egyetlen reakciólépésben jó kitermeléssel kapunk olyan magas cisz-epimer-tartalmú 2,3,4,5-tetrahidro-3-amino-1 -benzoxepin-5-olokat, amelyekből messzemenően transz-epimer-mentes cisz-2,3,4,5-tetrahidro-3- -amino-l-benzoxepin-5-olok rendkívül csekély ráfordítással állíthatók elő. A találmányunk szerinti eljárás előnyek nem csupán az, hogy lényegesen magasabb kitermeléssel kapjuk a kívánt (I) általános képletű cisz-epimer-vegyületet, hanem azzal a további előnnyel is ,ár, hogy az alkalmazott redukálószer üzemi méretekben sokkal egyszerűbben használható fel és kezelhető, mint az idézett európai szabadalmi bejelentésben, a kétlépéses eljárás második lépésében cisz-epimerben dús reakciótermék előállítására javasolt egyetlen hidrid-redukálószer. A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint (Ha) általános képletű vegyület«t hidrogénnel, platina-oxid katalizátor jelenlétében, szerves protikus poláros oldószer jelenlétében, ekvivalens mennyiségű sav jelenlétében hidrogénezünk. Protikus poláros szerves oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. 1—3 szénatomos alkoholokat, különösen metanolt) alkalmazhatunk. Célszerűen gyakorlatilag vízmentes oldószeres közegben dolgozunk, azaz előnyösen kb. 1%-nál kevesebb, különösen 0,5%-nál kevesebb vizet tartalmazó oldószert alkalmazhatunk. Savként az alkalmazott reakciókörülmények között stabil szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk. Az előnyös szervetlen savak közül pl. a hidrogén-haiogenidek (pl. hidrogén-klorid), kénsav vagy foszforsav jöhetnek tekintetbe. Szerves savként az alkalmazott reakciókörülmények között nem-hidrogénezhető kis szénatomszámú alifás monovagy dikarbonsavak, különösen legfeljebb 5 szénatomos alifás karbonsavak (pl. oxálsav) vagy aromás savak (pl. a benzol-gyűrűn adott esetten kis szénatomszámú alkil- vagy halogén-helyettesítőt tartalmazó benzol-szulfonsavak, mint pl. p-toluol-szulfonsav) alkalmazhatók. Az optimális kitermelés eléréséhez fontos, hogy a savat pontosan olyan mennyiségben adagoljuk, hogy a reakcióelegy 1 mól 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
