195203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b.d] pirán származékok 2,6-di-O-metil-cilodestrinnel alkotott komplexeinek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 195203 4 történő szuszpendálását vízben [J. Pharm. Pharmacol., 29, 783 (1977)], míg Cradock és munkatársai [J. Pharm. Pharmacol., 25, 345 (1973)] ugyanerre a célra etanol-polietoxilezett növényolaj keveréket ajánlanak. A 329 556. sz. osztrák szabadalom tárgya ugyanezen típusú vegyületek biológiailag jobban hasznosítható polimorf formájának előállítása. Az oxigéntartalmú oldalláncot tartalmazó tetrahidro-kannabinol származékok körében korábban azt találták (Bergel et. al. J. Chem. Soc., 1943, 286; Loev et. al. J. Med. Chem., 16 1200 (1973)), hogy ha az oxigénatom az aromás gyűrűhöz kapcsolódik a központi idegrendszerre gyakorolt hatás eltűnik, vagy élesen lecsökken. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IA) általános képletű vegyületek mely képletben: R11, R12, m, p, r, R3 és R4 jelentése a fent megadott—, azaz az oxigénatomot alifás szénatomokkal létesített éterkötésben tartalmazó oldalláncot viselő 3-alkil-1,9ß-dihidroxi-6,6-dimetil-6a, 7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo [b.d] pirán-származékok hatékony, a morfinét jelentősen felülmúló hatású fájdalomcsillapítók. Találmányunk alapja továbbá az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek — mely képletben R2, R3, R4, R5, R6 jelentése a fent megadott — vízoldhatóságát és ezzel együtt a biológiai hatékonyságát ciklodextrin zárványkomplex kialakításával megnövelhetjük. Különösen előnyösnek bizonyult a 2,6-di-O-metil-ß-cikiodextrinnel való zárványkomplex-képzés, mely nemcsak biztosítja a hatóanyag vizes oldat formájában történő adagolhatóságát, hanem meglepő módon a fájdalomcsillapító hatást is fokozza. Patkánnyal végzett hot-plate tesztben a szokásos módon (1%-os metil-cellulózzal) szuszpendálva a ( ± ) -1,9ß-dihidroxi-6aß,7,8,9, 10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-3- [ (2RS)-5- -metoxi-2-pentil] -6H-dibenzo [b.d] pirán (CKN-30) és a ( ± )-1,9ß-di-hidroxi-6aß,7,8,9,10, 10aa-hexahidro-6,6-dimetil-3- [ (2RS) - 5-etoxi- 2-pentil] -6H-dibenzo [b.d] pirán (CKN-49) gyenge fájdalomcsillapító hatást mutatnak, 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrinnel készült zárványkomplexeik ED50 értékei jelentősen meghaladták a morfinét. ed50 (mg/kg) i.v. s.c. CKN-30 komplex 0,25 0,6 CKN-49 — — 0,074 morfin 3,6 4,6 A találmány szerint a komplexek jelentős narkózispotencirozó hatást is mutattak. Patkányokon 35 mg/kg adagú venobarbital narkózis idejét 0,1—0,25 mg/kg i.v. CKN-30 komplex, illetve 0,05 mg/kg CKN-49 vegyület komplex mintegy a tízszeresére nyújtja meg. Hasonló erősségű hatás elérésére több, mint 1 mg/kg i.v. morfin volt szükséges, összehasonlításként megemlítjük, hogy a „hot plate" tesztben a 9-nor-9ß-hidroxi-hexahidro-kannabinolnak, Emulphor emulgeálószerrel és etanollal készült vizes szuszpenzió formájában adagolva, az irodalom szerinti [R. S. Wilson, E. L. May, B. R. Martin, W. L. Dewey, J. Med. Chem., 19, 1165 (1976)] ED50 értéke 2,9 mg/kg, míg az általunk készített 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplex oldatával kapott ED50 érték ugyanazon tesztben 0.6 (i.v.) és 0.9 (s.o) mg/kg volt, azaz a komplexképzés potencírózó hatása nyilvánvaló. Találmányunk tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek 2,6-di-O-metil-ciklodextrinnel alkotott komplexeik előállítására, oly módon, hogy: valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját — mely képletben R2, R3, R4, R5, R6 jelentése a tárgyi körben megadott — 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrinnel reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek, 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrinnel képzett zárványkomplexeit — előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy a 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrin vizes oldatához az (I) általános képletű vegyület etanolos oldatát adagoljuk intenzív keverés közben, majd az etanol vákuum-bepárlással történő eltávolítása után szükség esetén az (I) általános képletű vegyület etanolos oldatának további adagját elegyítjük a kapott oldattal, végül az etanol eltávolítását megismételve a. kapott zárványkomplex oldatot szükség szerint vízzel hígítjuk. A találmány szerinti komplexekben az (1) általános képletű vegyület és a 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrin mólaránya előnyösen 2:1. Az ismert (1) általános képletű vegyületek előállítását a már említett 3 507 885 sz., valamint a 4 024 275 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 2451932 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat ismerteti. Az új, (IA) általános képletű vegyületek előállítását a 34968 számon közzétett szabadalmi bejelentés írja le. Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. Példa 3,75 g 2,6-di-O-metil-ß-ciklodextrint oldunk 20 ml desztillált vízben. Az oldathoz csepegtetjük 125 mg ( ± ) -1,9ß-dihidroxi-6,6- -d imet i 1-3-pen ti 1 -6a ß,7,8,9,10,1 Oga-hexahidro-6H-dibenzo [b.d] pirán 5 ml. 96%-os etilalkohollal készült oldatát szobahőmérsékleten intenzív keverés közben. Az oldatot vákuumban bepároljuk 15 ml-re, majd desztillált vízzel 20 ml-re egészítjük ki. EJjból 125 mg fenti hatóanyag 5 ml 96%-os etilalkohollal készült oldatát adagoljuk, majd 15 ml-re pároljuk be. Az oldatot 25 ml végtérfogatra egészítjük ki. Hatóanyagtartalma 50%-os vizes etanolban spektrofotometriásán meghatározva 10.0 mg/ /ml. A zárványkomplex képződését a ható5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
