195201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-fenil- 4-fenil-1-piperazin-karboxamidinek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
kősav, citromsav, benzoesav, fai éjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etáuszulfonsav, para-toluolszulfonsav, tejsav és hasonlók alkalmazásával. 8. példa Só átalakítása szabad bázissá 50 ml éterben szuszpendált l ,0 g N-(3,5- -diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 - piper az in - -karboxamidin-dihidrokloridot híg vizes kálium-karbonát oldat feleslégével keverjük, míg a só teljesen fel nem oldódik. Ezután a szerves réteget elkülönítjük, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; szabad bázisként N-(3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidint kapunk. 9. példa Savaddíciós sók közvetlen átalakulása 5 g N- (3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil) - -1 -piperazin-karboxamidin-dilaktátot (o.p. 168°C) 250 ml desztillált vízbe öntünk. Az oldatot keverés közben metán-szulfonsav sztöchiometrikus mennyiségéhez csepegtetjük. A dimetánszulfonát kiválik. A szilárd terméket 60/40 arányú etanol/víz elegyéből átkristályosítjuk és 3,8 g tisztított N-(3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -dimetánszulfonátot kapunk (o.p. 270°C). 10. példa Alkohol átalakítása észterré A. 0,10 mól N-(3,5-diklór-fenil)-N’-metil-4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -1 -piper azin-ka rb~ oxamidin, 0,12 mól piridin és 0,12 mól ecetsavanhidrid 250 ml diklór-metánnal készített oldatát 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 1 vízbe öntjük. Utána a szerves fázist elkülönítjük, hideg vízzel mos suk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (olaj) szilikagélen (200 mesh) történő kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetát/metanol 60/40 arányú elegyét alkalmazzuk. Az első 250 ml eluátumot elkülönítjük és bepároljuk, majd a maradékot átkristályosítássa 1 tovább tisztítjuk, így N-(3,5-diklór-fenil)-N’-metil-4-(2- -metoxi-4-acetiloxi-fenil) -1-piper azin-ka rboxamidint kapunk; o.p. 144°C. B. Az A. részben leírt módon eljárva egyéb észtereket mint megfelelő n-propionil-oxi-, izobutiril-oxi- és n-valeril-származékokat állítunk elő az (I) általános képletü vegyületekből. 11. példa Karboxamidin átalakítása alkanoil-származékká A. 4 g N-(3,5-diklór-fenil)-4-(2-metoxi-fenil) - 1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid (0,01 mól) 200 ml diklór-metánnal készített szuszpenzióját 0,03 mól piridinnel keverjük össze. Az oldódás befejeződése után 1,5 g (0,01 1 mól) ecetsavanhidridet adunk az ol17 10 dathoz, és a keveréket kb. 40°C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd 1 I vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, mossuk, szántjuk, víztelenítjük, és a maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk; N-(3,5-diklór-fenil ) -N’-aceti 1 -4- (2-metoxi-fenil) -1 -piperazin-karboxamidint kapunk. B. Az A. részben leírt módon eljárva egyéb megfelelő alkanoil származékokat, mint N-propionil, izobutiril, n-valeril, heptanoil és 4-etil-hexanoil származékokat állítunk elő az (I) általános képletü vegyületek amidin részéből. 12. példa Alkohol és karboxamidin egyidejű átalakítása észterré, illetve alkanoil-származékká A. 10 g l-piperazin-karboxamidin-N-(3,5- -diklór-fenil) -4- (2-metoxi-4-hidroxi-fenil) -dihidroklorid és 250 ml ecetsavanhidrid keverékét 12 óra hosszat hevítjük visszafolyatás alkalmazásával. A keveréket bepároljuk és a maradékot vizes etanolból (60%) kikristályosítjuk; 9 g N-(3,5-diklór-fenil)-N’-acetil-4- (2-metoxi-4-acetil-oxifenil) -1 - piper azin-karboxamidin-dihidrokloridot kapunk; o.p. 1 54 °C. B. Hasonló módon eljárva egyéb, gyűrűs alkohol szubsztituenst hordozó (I) általános képletü vegyületeket a megfelelő észterekké és alkanoil-származékokká alakítunk át, mint amilyeneket a 10. és 11. példákban említettünk. A 13—20. példákban az aktív hatóanyag N- (3,5-diklór-fenil) -4- (2-metoxi-fenil) -1-piperazin-karboxamidin-dihidroklorid; mindenesetre a találmány szerinti bármelyik vegyület •is alkalmazható az említett hatóanyag helyett. 13. példa Komponensek Mennyiség/tabletta, mg-ban Aktív hatóanyag 25 Kukorica-keményítő 20 Luktóz (porlasztva szárított) 153 Magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat alaposan elkeverjük és tablettázzuk. 14. példa Komponensek Mennyiség/tabletta, mg-ban Aktív hatóanyag 100 Laktóz (porlasztva szárított) 148 Magnézium-sztearát 2 A fenti anyagokat elkeverjük és kemény zselatin kapszulába visszük be. 18 195201 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
