195200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-tiazolidin vegyületek és az ezeket taralmazó gyógyászati készítmények előállítására
A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és melegítés vagy hűtés mellett is végezhető. 1. előállítás A (VIII) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és iá (VII) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A reakció körülményei lényegében megegyeznek a b) eljárás reakciókörülményeivel. 2. előállítás A (II) általános képletű vegyületet vagy sóját a (VIII) általános képletű vegyületből a karboxi-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő. A védőcsoport eltávolítását a karboxi-védőcsoport eltávolítására szokásosan alkalmazott módszerekkel, például hidrolízissel és hasonlókkal végezhetjük. A hidrolízist előnyösen szerves vagy szervetlen sav (például sósav, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav stb.) vagy szerves vagy szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid stb.) jelenlétében végezzük. A reakciót általában oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja ellentétes irányban, és amely lehet például víz, metanol, etanol, ecetsav, propanol és hasonlók. A reakciót hűtés vagy melegítés mellett is végezhetjük. 3. előállítás A (IV) általános képletű vegyületet a (VI) általános képletű vegyület vagy sója és a (IX) általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő. A reakció körülményei lényegében megegyeznek a b) eljárásban leírt reakciókörülményekkel. A fenti eljárásokban és előállításokban kapott anyagok a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, valamint kívánt esetben a szokásosan alkalmazott módszerekkel alakíthatók sókká. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik gyógyászatban alkalmazható szerek. Részletesebben, megismerést aktiváló hatással rendelkeznek és alkalmasak szenilitásban, memóriavesztésben, memóriagyengülésben vagy amnéziában szenvedő betegek kezelésére. Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak bizonyos olvasási képtelenségek kezelésére is. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiái aktivitását az alábbi tesztvizsgálattal állapítjuk meg: 1. tesztvizsgálat (Az (I) általános képletű vegyületek hatása az elektro-görcssokk által előidézett amnéziára) Kísérleti állat: 6 hetes, 30—35 g súlyú hím ddY egereket alkalmaztunk 20-as csoportokban. 5 4 Berendezés: Két azonos méretű (világos és sötét) V-alakú kamrából álló, nyaktilóajtóval ellátott „paszs;:ív áthaladást elkerülő“ berendezést alkalmazunk. A kamra méretei: alsó átmérő 4 cm, felső átmérő 10 cm, magasság 10 cm, hosszúság 14 cm. A világos kamra teljes egészében világos műanyagból készült. Ezt a kamrát 10 cm-re a kamra fölé helyezett 60 W-os égővel megvilágítjuk. A sötét kamra feketére festett műanyagból készült. A kamrák alja 24 db rozsdamentes acélrudat tartalmaz, amelyek 5 mm távolságban vannak egymástól és 2 mm átmérőjűek. A lábakra kifejtett sokkoló feszültséget (AC) lehet pulzusként létrehozni egy sokkgenerátor segítségével, amely ezt az aljzatban levő szalagoknak továbbítja (Ohara-Ika Sangyo). Eljárás: Kiképzés céljából az állatot a világos kamrába helyezzük. Az állatot 30 másodpercig szelídítjük, majd a nyaktilóajtót kinyitjuk. Emikor az állat mind a négy lába a sötét kamra rácsozott alján van, a nyaktiló-ajtót lezárjuk és 3 másodpercig 60 V sokkot alkalmazunk a lábaira. Az ajtót újra kinyitjuk és a világos kamrába visszatért állatot kiemelj ik. Közvetlenül a passzív elkerülési inger megszerzése után 0,3 mp-ig 22 mA elektro- görcssokkot adunk a fülön keresztül az állatnak, majd a vizsgált vegyület orálisan adagolt dózisával kezeljük. A vizsgált vegyületet 0,5%-os metil-cellulózoldatban szuszpendálj uk és a vizsgálat előtt 1 órával adagoljuk. Az állatot 24 órával később ugyanilyen eljárással megvizsgáljuk azzal a különbséggel, fogy nem alkalmazunk sokkot. Az állat lappangó készségét vizsgáljuk, hogy átlépjen a sötét,kamrába. Amennyiben az állat 300 mp után sem lép át a sötét kamrába, a próbát befejezzük. Vizsgált vegyület: vegyület száma 1 2 Vizsgálati eredmények: A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok elektro-görcssokk indukálta amnéziára kifejtett hatását az 1. táblázatban foglaltuk össze. A passzív elkerülési reflex kialakítása utáni elektro-görcssokk teljes amnéziát okoz. Másrészt a vizsgált vegyület adagolása megakadályozza az elektro-görcssokk indukálta memória-tönkremenetelt a passzív elkelülési válasz vonatkozásában egereknél, azaz a csökkent retenciós idő megfordul (nő) a vizsgált hatóanyag alkalmazásakor. 1. táblázat. A vizsgált hatóanyag hatása 'dektro-görcssokk által indukált amnéziára: Kezelés Retenciós idő lines 295,8±3,0** ES 76,4±22,6 eS + vizsgált 1. vegyület 150,2 + 5,4* 6 195200 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
