195193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos dihidropiridazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
195193 1 A találmány tárgya eljárás triciklusos dihidropiridazinon-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati és állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek (1) általános képletében — n értéke 0, 1 vagy 2; — R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport; — Rjelentése hidrogénatom, vagy R3-CO-általános képletű csoport és — R3jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy 1—4 szénatomos alkanoil-tio-csoporttal vagy 1—3 halogénatommal helyettesített lehet. Azok az (1) általános képletű vegyülelek, amelyekben n értéke 0, a 4,4a-dihidro -2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on-származékok, és az A gyűrűn lévő amino helyettesítőjük 7-amino-helyettesítő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1, a 4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo [h ] -cinn o 1 in-3-on-származékok, és az A gyűrűn lévő amino helyettesítőjük 8- mmino-helyettesítő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 2, a 2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on-származékok, és az A gyűrűn lévő amino helyettesítőjük 9-amino-helyettesítő. A találmány tárgyát képezi még az (I) .általános képletű vegyületek optikai antipódjainak, azaz enantiomerjeinek, az optikai antipódok racém elegyének és a diasztereoizomerek elegyének előállítására. A képletrajzokban a B és C gyűrű kapcsolódásánál a CH kötés abszolút konfigurációjának jelölésére jelet alkalmazunk, ha a helyettesítő a B és C gyűrű kapcsolódásához képest ß-konfiguräciojü, azaz az A és B gyűrű által képezett sík fölött helyezkedik el (exo-konfiguráció) ; pontozott vonalat alkalmazunk az a-konfiguráció jelölésére, azaz annak jelölésére, hogy a helyettesítő az A és B gyűrűk által képezett sík alatt helyezkedik el (endo-konfiguráció). A hullámvonal azt jelöli, hogy a helyettesítőnek a B és C gyűrű kapcsolódásához viszonyított sztereokémiái helyzetét nem jelöljük meg, például a racém elegyek esetében. Ha R, R, akirális helyettesítők, az (1) általános képletű vegyület az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek 1:1 arányú elegye. Következésképpen, ha R, R, királis helyettesítők, a találmány szerint előállított vegyületek racém diasztereomer izomerek elegyei; ezen elegyek előállítása is a találmány körébe tartozik. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők: 4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on-7-amin; 4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [ 1,2-c] piridazin-3-on-7-formamid; 2 2 4,4a-dihidro-2H,5H-indeno [1,2-cl piridazin-3- -on-7-acetamid; 4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on-8-amin; 4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on-8-acetamid; 4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo(h)cinnolin-3-on--8-2’-klór-acetamid; 2- (n-butil)-4,4a-5,6-tetrahidro-2H-ben-zo(h) - cinnolin-3-on-8-amin; 2- (n-butil)-2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H [6,7]cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on-8-amin; 2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [l,2-c] piridazin-3-on-8-amin; 2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén- [ 1,2-c] piridazin-3-on-8-acetamid; 2,4,4a,5,6,7-hexahidro-3H-benzo [6,7] cikloheptén [ 1,2-c] piridazin-3-on-8-benzamid és az egyes optikai antipódok. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű racém és/vagy optikailag aktív vegyületnek — n és R, jelentése az előzőekben megadott, R<( jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport — (III) általános képletű hidrazinszármazékkal való reagáltatásával — R jelentése az előzőekben megadott — (la) és/ /vagy (Ib) általános képletű vegyületeket — n és R, és R jelentése az előzőekben megadott — állítunk elő. Azokat a (la) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, adott esetben egy R3C02H általános képletű sav aktivált formájával acilezhetjük. A találmány szerinti eljárással racém (II) általános képletű vegyületekből kiindulva racérr végterméket nyerünk. A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű hidrazinszármazékkal való reagáltatását oldószeres közegben végezhetjük. Oldószerként alkalmazhatunk 1—4 szénatomos alkoholokat; glikolokat, például etilén-glikolt, propilén-glikolt; étereket, például dimetoxi-etánt, dioxánt, tetrahidrofuránt; vizet; hangyasavat és ecetsavat és ezek elegyeit. A reagenseket ekvimoláris menynyiségben reagáltatjuk és/vagy a hidrazinszá mazék előzőekben említett oldószerekben oldható sóját feleslegben alkalmazzuk. A reagáltatást szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő néhány perc és 24 óra közötti. Előnyös oldószer az etanol, előnyös hőmérséklet az elegy forráspontja, az előnyös reakcióidő 30 perc. Az (la) általános képletű, R, helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek adó t esetben végrehajtandó acilezését szervetlen és/vagy szerves bázis jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban. 1,2-diklór-etánban, benzolban, toluolban klór-benzolban, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, piridinben, dimetil-anilinben, N,N-dietil-acetamidban végezhetjük az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
