195189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
195189 b) 4 (5)-(l,2,3,4-Tetrahidro-naft-2-il)-imidazol Az a) lépésben kapott termékelegyet (4,3 g) a 4. példa d) lépésében ismertetett módon formamiddal melegítjük, amikor 4(5)-( 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -imidazol és feltehetően mind 4(5) - ( l,4-dihidro-naft-2-il) - -imidazol, mind 4(5) -(3,4-dihidro-naft-2-iI) - -imidazol elegyét kapjuk. Ezt az elegyet ezután közvetlenül hidrogénezzük a 4. példa e) lépésében ismertetett módon, a nyers cím szerinti vegyületet kapva. A szabad bázis formájú terméket flash-kromatografálásnak vetjük alá metilén-klorid és metanol 9,5 : 0,5 térfogatarányú elegyével. A 2,2 g mennyiségben kapott cím szerinti vegyület hidrokloridsójának olvadáspontja 168—177°C. 4 (5) - ( 1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-ii) - imidazol-hidrokloridsó: 'H NMR (80 MHz, MeOH-d4): 6 1,66—2,46 (2H, m, -CH2Cü2CH), 2,86—3,13 (5H, m, 2 x ArCH2 és -CH2CÜCH2), 7,11 (4H, s, aromás), 7,34 [1H, m, im-5(4) ], 8,85 (1H, d, 4J 1,54 Hz, im-2). 13C NMR (20 MHz, MeOH-d4): 6 29,23 (OFR t), 29,63 (t), 32,53 (d), 35,50 (t), 115,84 (d), 126,89 (d), 127,19 (d), 129,92 (2 d), 134,70 (d), 135,43 (s), 136,52 (s), 139,45 (s). 15. példa 4(5) - (2-Etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) - -imidazol a) 2-Etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav-metilészter 1,2,3,4-Tetr ahidro-2-naftalinkarbonsav-metilészter Rathke, M.V. és Lindert, A. által a J. Am. Chem. Soc., 93. 2318 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módon a lépés címadó vegyületévé alakítható, 88%-os hozammal. A termék forráspontja 90—95°C 40 Pa nyomáson. 2-etil-l ,2,3,4-tetrahid ro-2-naf tál inkarbonsav - -metilészter: 'H NMR (80 MHz, CDCI3): 0,88 (3H, t, J 7,69 Hz, -CH2CH3), 1,53—3,34 (8H, m, -CHXHi és a gyűrű metilén-protonjai), 3,64 (3H, s, COOCH3), 7,07 (4H, s, aromás). I3C NMR (20 MHz, CDC13): 8,77 (OFR q), 26,26 (t), 30,23 (t), 31,05 (t), 36,83 (t) 46,09 (s), 51,51 (q), 125,62 (2d), 128,52 (d), 129,07 (d), 134,91 (s), 135,37 (s), 176,66 (s). b) 2-Etil-1,2,3,4-tetrahid ro-2-naftalinkarbonsav 32,3 g 2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav-r.ietilészter, 32,3 g nátrium-hidroxid, 450 ml etanol és 323 ml víz elegyét viszszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd az etanol túlnyomó részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd dietil-éterrel mossuk. A vizes oldatot ezután sósavval megsavanyítjuk, majd a terméket kiszűrjük. Így 22,2 g (73%) menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. 2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-2-nafta!inkarbonsav: 'H NMR (80 MHz, CDC13): fi 0,83 (3H, t, 23 J 7,69 Hz, -CH2CH3), 1,55—3,33 (8H, m, -£H2CH3 és a gyűrű metilén-protonjai), 7.07 (3H, s, aromás), 11,45 (1H, széles s, -COOH). I3C NMR (20 MHz, CDC13): fi 8,75 (OFR q), 26,19 (t), 29,94 (t), 30,91 (t), 36,54 (t), 45,89 (s), 125,75 (2d), 128,63 (d), 129,14 (d), 134,68 (s), 135,35 (s), 183,06 (s). c) 2-Etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalin-kar-bonsav-klorid 22,0 g 2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav és tionil-klorid elegyét 5 órán át forraljuk, majd a savkloridot desztillálássaI elkülönítjük. Forráspontja 110—U5°C 26.7 Pa nyomáson. Kitermelés 21,6 g (90%). 2-etil-l ,2,3,4-tetrahidro-2-na ft al inka rbonsa v-1< lórid : 'H NMR (80 MHz, CDCI3): fi 0,97 (3H, t, J 7,69 Hz, -CH2CH3), 1,67—3,38 (8H, m, -CH0CH3 és a gyűrű metilén-protonjai), 7,10 (4H, s, aromás). ,3C NMR (20 MHz, CDC13): fi 8,36 (OFR q), 26,00 (t), 30,70 (t), 30,79 (t), 37,11 (t), 56,67 (s), 126,24 (d), 128,66 (d), 129,08 (d), 133,38 (s), 134,65 (s), 178,46 (s). d) I - (2-Et il -1,2,3,4-tetra hidro-n a ft-2- i 1 ) - -etanon A lépés címadó vegyületét a 4. példa b) lépésében ismertetett módon 2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav-kloridból állítjuk elő. Hozam: 94%. e) 2-Bróm-1- (2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -etanon A lépés címadó vegyületét 1 - (2-etil-l,2,3,4- -tetrahidro-naft-2-il)-etanonnak a 7. példa d) lépésében ismertetett módon végzett brómozásával állítjuk elő. 2-bróm-l - (2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) - -etanon: MS: 282 és 280 (4 és 4, M+‘), 253 és 251 (8 és 8, M-CH2CH3), 201 (20, M-Br), 187 (28, M-CH2Br), 159 (22, M-COCH2), 157 (12), 145 (30), 131 (10), 130 (12), 129 (50), 128 (32), 127 (14), 117 (100), 115 (30), 91 (21), 77 (10), 43 (24). f) 4(5)*(2-Etil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il)-imidazol 2-Bróm-1- (2-etil-l,2,3,4-tetrahidro-naft-2- -il)-etanon a 7. példa e) lépésében ismertetett módon a cím szerinti vegyületté alakítható. Az utóbbi hidrokloridsójának olvadáspontja 148—156°C. 4 (5) - (2-etil -1,2,3,4-tetrahidro-naft-2-il) -imidazol-hidroklorid: MS: 226 (63, M+*). 211 (17,M-CH3), 198 (25), 197 (100, M-CH2CH3), 195 (17), 129 (15), 128 (12), 115 (13), 104 (20), 98 (14), 82 (19), 81 (30), 69 (11). 'H NMR (80 MHz, MeÖH-D4) : fi 0,79 (3H, t, J 7,52 Hz, -CH2CH3), 1,63—3,34 (8H, m, -CH2CH3 és a gyűrű metilén-protonjai) 7,02—7,14 (5H, m, aromás és im-4), 8,74 (1H, d, "J 1,37 Hz, im-2). 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
