195182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /Z/-1-fenil-1-dietil-amino-karbonil-2-amino-metil-ciklopropán-HCl előállítására
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű Midalcipran [ (Z)-1 -fenil- 1-dietil-amin- karboni 1-2-amino-met il-ciklopropan-hid roklorid] előállítására. E vegyületet eredményesen alkalmazzák antidepresszánsként a gyógyászatban. Az A-2 508 035 számú francia szabadalmi leírás szerint a Midalcipran előállítása 5 lépésben történik 1-fenil-2-oxo-3-oxabiciklo [3.1.0] hexánból kiindulva. A kiindulási vegyületet az A-2 302 994 számú francia szabadalmi leírás ismerteti. Az ismert megoldás legkényesebb lépése az 1 -fenil-2-amino-metil-ciklopropán-kar bonsavklorid-hidrokloridnak dietil-aminnal való reakciója. E műveletnél nemkívánatos mellékreakció lép fel, aminek során intramolekulári,s ciklizáció következik be, amikor is egy Iaktám, az 1-fenil-2-oxo-3-azabiciklo [3.1.0] hexán keletkezik. A mellékreakció lefutását az A reakcióvázlat szemlélteti. A keletkezett laktám eltávolítása egy további tisztítási lépés beiktatását igényli, ami a célvegyületnek, a Midalcipropánnak a hozamát csökkenti. A találmány szerinti eljárással Midalcipránt állíthatunk elő 3 lépésben. Már az első lépésben a vegyületbe bevitt aminocsoportot védett csoporttá alakítjuk, ily módon a karboxilcsoport reakciókészségét a dietil-aminnal való reakció során megnöveljük; a dietil-aminnal való kondenzáció melléktermék képződése nélkül megy végbe. A találmány szerinti eljárást a B reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárás első lépésében (II) képletű laktont ítalimid sóval kondenzáltatunk; erre a célra előnyösen kalium-ftalimidet használunk; a műveletet szerves oldószerben, célszerűen dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy metil-pirrolidorban végezzük. A reakció hőmérséklete előnyösen 150 és 200°C között van, a reakcióidő 5 és 15 óra között változik. A második lépésben (III) képletü savat savkloriddal, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatunk. A komponenseket célszerűen sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk. A reakcióelegyet célszerűen 0,5 — 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid eltávolítása után a keletkezett savkloridot dietil-aminnal kondenzáltatjuk szerves oldószerben. Oldószerként előnyösen metilén-kloridot, tetrahidrofuránt vagy dibxánt alkalmazunk. Az amidálás hőmérséklete előnyösen 5 és 30°C között van. A harmadik reakciólépésben a (IV) képletű amidot rövidszénláncú alkil-aminnal vagy hidroxi-alkil-aminnal, előnyösen etanol-aminnal reagáltatjuk, ily módon az amidcsoportból primer amincsoportot képezünk. A műveletet végezhetjük oldószerben vagy anélkül; így például vízben, rövidszénláncú alkoholban (metanol, etanol, propanol vagy izopropanol). A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között, 2 1 hidroxi-alkil-amin esetében 60°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezt követően a reakcióelegyet .oldószerrel extraháljuk; oldószerként használhatunk metilén kloridot, kloroformot, vagy etil-acetátot. Az oldószer elpárologtatása után olajos termék marad vissza, amit sósavval kezelünk, előnyösen etanolos sósav oldatot alkalmazva. A keletkezett (I) képletű vegyületet izopropil- vagy metil-éter, hozzáadásával kristályosítjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa 1. lépés (Z) -1 -fenil-2-ftalimido-metil-ciklopropán-1-karbonsav [(III) képletű vegyület] előállítására 52,56 g (0,3 mól) l-fenil-2-oxo-3-oxabiciklo-[3,1,0] hexánt [(II) képletű vegyület] és 61 g (0,33 mól) kálium-ftalimidet 270 ml dimetil-formamidhoz adunk, majd az elegyet keverés közben 12 óra hosszat 150°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 1000 ml vízhez öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist ecetsav feleslegével megsavanyítjuk, jéggel lehűtjük. A kikristályosodó savat elkülönítjük, vízzel mossuk, etanolból átkristályosítjuk. 62,6 g (III) képletű vegyületet kapunk. Hozam: 65%. A kapott vegyület olvadáspontja: 186°C. összegképlete: Cl9H15N04; Molekulatömege: 321,22. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (GF 254 Merck-féle szilikagéllel) eredménye: Rf. 0,6 (kloroform/ /metanol 85:15). IR (KBr) v CO: 1775, 1710 és 1650 cm“'. ‘H-NMR (CDCL2) ő ppm (TMS) : 1,1 — 2 (m, 3H, ciklopropán); 3,9 (d, 2H, CH2N) ; 7,15 (s, 5H, aromás) ; 7,75 (s, 4H, aromás). 2. lépés (Z)-l -fenil-1 - dietil-amirio-karbonil-2-ftál-imido-metil-ciklopropán (IV) képletü vegyület előállítása 16,2 g (0,05 mól) l-fenil-2-fta'limido-metil-ciklopropán-1-karbonsavat [(III) képletű vegyület] 30 ml tionil-kloridhoz adunk keverés közben, szobahőmérsékleten. 2 óra alatt a vegyület teljesen feloldódik. Az oldatot ezután 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid felesleg eltávolítása után a nyers savkloridot 50 ml metilén-kioridban oldjuk fel, majd az oldatot 10,3 ml (0,1 mól) dietil-aminnak 150ml metilén-kloriddal készült oldatához csepegtetjük keverés és jeges hűtés közben. Ezután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük; a kapott oldatot ezután vízzel 2 195182 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
