195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
195181 15 16 II. táblázat Vegyület B:A közti arány N-metil (Z)-2-(2’,4’-diklór-fenoxi)metil-3-fluor-allil-amin 100 (Z)-2-(4’-fluor-tiofenoxi)metil-3-fluor-allil-amin 100 (E)-2-tiofenoxi-metil-3-fluor-allil-amin 100 (Z)-2-tiofenoxi-metil-3-fluor-allil-amin 1 ,000 9. példa MAO bénítás: ex vivo vizsgálat Az (I) általános képletű vegyületek MAO bénító hatását ex vivo az alábbi módszerrel határozhatjuk meg: A vizsgálni kívánt vegyületet orálisan adjuk be 300—350 g-os Sprague-Dawley patkányoknak (Charles River, Franciaország) és az állatokat 18 órával a kezelés után megöljük. Eltávolítjuk az agyat, szívet, májat és/vagy duodénumot és/vagy egy nyers homogenátumot, vagy az 5. példa A részében leírtak szerint egy mitochondriás frakciót készítünk belőlük. A MAO aktivitást a homogenátumokban 14c p-tiramin szubsztrá- 20 tűm felhasználásával határozzuk meg. A III. táblázatban a (Z)-2-(2’,4’-diklór - fenoxi)me til-3-fluor-allil-aminnal kapott értékek láthatók A szelektivitást úgy határozhatjuk meg, hogy szubsztrátumként vagy 14c p-hidroxi- 25 -triptamint (MAO-A-ra vonatkozóan) vagy 14c fenetil-amint (MAO-B-re vonatkozóan) használva megismételjük az előbb leírt vizsgálatot, a %-os bénítás meghatározása céljából. III. táblázat Dózis (orálisan) %-os bénítás (mg/kg) agy / SZÍV máj duodenum (1) (2) (1) (2) (1) (2) (0 (2) 1 41 85 27 40 0 57 10 73 2,5 23 90 0 31 9 67 26 82 5 34 93 0 40 21 89 55 95 10 55 96 0 40 25 90 57 96 25 73 98 32 64 55 95 65 98 /1/ Szubsztrátumként 14^-p-tiramint használva /2/ Szubsztrátumként 14 -fenetil-amint hasznaivá A III. táblázatból látható, hogy a vizsgált vegyület a vizsgált dózisok és vizsgált szövetek esetében előnyös MAO-B bénító. 1 mg/kg orális dózisoknál 80%-nál nagyobb agyi MAO-B bénítás mutatkozott, míg 5 mg/kg-nál nagyobb dózisok esetében a MAO-A bénító hatás eléréséhez több mint 50%-ra volt szükség. 10. példa MAO bénítás: in vivo vizsgálat Az (I) általános képletű vegyületek MAO bénító hatását in vivo a 9. példában leírt módon nyert agy és szív minták felhasználásával határozhatjuk meg. A monoaminokat és dezaminált metabolitjaikat nagynyomású 55 folyadék-kromatográfiával, elektrokémiai méréssel határozzuk meg, J. Wagner és társai (Neurochem. 38. 1241 —1254) módszerével. Amikor (Z)-2-(2’,4’-diklór - fenoxi)metil- 60 -3-f 1 'jor-alli 1-amint vizsgáltunk, a IV. és V. táblázatban megadott eredményeket kaptuk. Ezekben a táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk: DA = dopamin gg HVA = homovanillinsav NE = noradrenalin 9
