195181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluor-allil-amin-származékok előállítására
195181 gilin előnyösen bénítja a MAO-A-t, míg a pargilin és az L-deprenil a MAO-B-t bénítja. Figyelemreméltó, hogy egy MAO-bénitó szelektivitása abból következik, hogy az inhibitornak nagyobb az affinitása az enzim valamelyik formájához. így, egy inhibitornak a MAO-A-hoz vagy MAO-B-hez mutatott szelektivitása dózis-függő, a szelektivitás a dózis emelkedésével csökken. A klórgilin, pargiiin és L-deprenil kisebb dózisoknál szelektív inhibitorok, de nem mutatnak szelektív inhibitor hatást nagyobb dózisoknál. A MAO-A-val és MAO-B-vel, valamint ezek szelektív bénításával kiterjedt irodalom foglalkozik. így például az alábbi irodalmak: Goodman és Gilman, The Pharmacological Basis of Therapentics, 6., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, 204—205 o.; Neff és társai, Life Sciences, 14, 2061 (1974) ; Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889, (1978); Knoll, 10. fejezet 151 —171 o. és Sandler, 11. fejezet, 173—181 o., Enzim Inhibitors and Drugs, M. Sandler, Ed., McMillan Press Ltd., London, 1980; Lipper és társai, Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann és társai, Life Sciences, 26, 877 (1980); Monoamines Oxidase: Structure, Function and Altered Functions, T. Singer és társai. Ed., Academic Press, N.Y., 1979. A szelektív MAO-bénítók közül az L-deprenil figyelemreméltó azért, mert kis dózisoknál a „sajt effektus“ nem jelentkezik, viszont előnyös MAO-B bénítás figyelhető meg (Knoll, TINS, .111 — 113, 1979 május). Ez a jelenség nem volt váratlan, mivel a bélnyálkahártya főleg MAO-A-t tartalmaz, amely, mivel nincs bénítva, oxidációval eltávolítja a feldúsult tiramint. A MAO-B-vel szembeni szelektivitása okozhatja az L-deprenilnek azt a képességét, hogy aktivizálja az L-DOPA-t a Parkinson kór kezelésében anélkül, hogy olyan káros mellékhatások lépnének fel, mint az artériás nyomásnövelő katecholaminok aktivizálása következtében fellépő hipertenziós krízis (Lees és társai, 791 — 795 o. október 15, 1977, és Birkmayer, Lancet, 439—443, február 26, 1977). A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag aktívak, in vitro és in vivo értékes MAO-bénitó hatást mutatnak. Jól használhatók bizonyos pszichiátriai betegségek, így főleg depresszió kezelésében; a depresszióról ismeretes, hogy jól hat rá a MAO-bénítós terápia. A depresszió kezelésében ezek a vegyületek ugyanolyan módon alkalmazhatók, mint az ismert aktív MAO-bénítók, így a fenelzin és tranilcipromin. Az (I) általános képletű vegyületek előnyösen főleg MAO-B bénítok in vitro, és megfelelő kis dózisokban in vivo is. Ezek a vegyületek úgy bénítják a MAO-B-t, hogy gyakorlatilag nem mutatnak MAO-A bénító hatást. Olyan dózisszinteknél, ahol a vegyületek szelektív MAO-B bénító hatást mutatnak, nem jelentkezik észrevehető „sajt ef3 fektus“. így az ismert MAO-B bénító L-deprenilhez hasonlóan, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megfelelő dózisban jól alkalmazhatók a depresszió kezelésében vagy a Parkinson kór kezelésekor az L-DOPA aktivizálásában anélkül, hogy mellékhatások, így „sajt effektus“ lépne fel. Az (I) általános képletű vegyületek legszelektívebb MAO-B bénító hatású tagjai a 2-fenoxí-metil-3-fluor-allil-amin, 2-tiofenoxi-metil 3-fluor-allil-amin és főként a 2-(2’,4’-diklór-fenoxi/metil-3-fluor-allil-amin. Alkilcsoporton egyenes- és elágazó láncú alkilcsoportokat értünk. Előnyösek az egyenes láncú alkilcsoportok. 1—4 szénatomos alkilcsoport metil-, etil-, n-propil-, izo-propil-, n-butil-, izo-butil- és terc-butil-csoport lehet. Legelőnyösebb a metil- és etilcsoport. Amikor R, és R2 közül bármelyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, a szóbanforgó szubsztituens csoport a fenilgyűrű bármelyik rendelkezésre álló helyén — azaz orto, para vagy méta helyzetben — egyaránt kapcsolódhat. Amikor a fenilgyűrűn két szubsztituens van, ezek a szubsztituensek különbözőek, vagy előnyösen azonosak lehetnek. Legelőnyösebb a 2,4-diszubsztitució. Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületekben lévő kettős kötés jelenléte miatt geometrikus izoméria lehetséges, így az (I) általános képletű vegyületekben a fluoratom cisz vagy transz helyzetű lehet. A szóban forgó (I) általános képletű vegyületekben az E és Z jelöléseket konvencionális módon használjuk, a kettős kötésiéi lévő sztereokémia jelölésére. Ha nincs megadva sztereokémiái jelölés, akkor a képlet mindkét izomert, vagy azok keverékét jelenti. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol R3 jelentése hidrogénatom. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, R, és R2 jelentése pedig egymástól függetlenül hidrogén- vagy klóratom. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol X jelentése oxigénatom. A találmány szerinti eljárással példáult az alábbi (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő: 2- (2’-klór-fenoxi) metil-3-fluor-all il-amin, 2- (4’-klór-fenoxi) metil-3-fluor-allil-amin, 2- (4’-fluor-fenoxi)metil-3-fluor-ailil-amin, 2-tio-fenoxi-metil-3-fluor-allil-amin, 2- (2’,4’-diklór-fenoxi) metil-3-flupr-allil-amin, 2-(2’,4’-diklór-tiofenoxi)metil - 3-fluor-allil-amin, 2-(5’-klór-3’-fluor - fenoxi)metil-3-fluor - allil-amin, 2- (2’-klór-tiofenoxi) metil-3-f luor-allil-amin, 2- (4’-fluor-tiofenoxi) metil-3-fluor-allil-amin, 2-fenoxi-metil-3-fluor-allil-amin, 2- (2’-klór-4’-fluor-tiofenoxi) metil-3-fluor-allil-amin. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes far-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
