195180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilidén-származékok előállítására
195180 1 A találmány tárgya eljárás aromás acetálokból és ß-keto-karbonsav-eszterekböl helyettesített benzilidén-vegyületek előállítására, amely vegyületeket biológiailag aktív hatóanyagok, így ismert dihidropiridinek, például a koszorúérre ható Nifedipin előállításakor közbenső termékként alkalmazhatunk. Ismertek a benzilidén vegyületek, valamint ismert előállításuk és gyógyászatilag hatékony dihidro-piridinek előállításához történő alkalmazásuk is [21 17 571 és 21 17 573. számú NSZK-beli közzétételi irat]. Ezek az ismert előállítási eljárások tulajdonképpen aldehideknek acet-ecetsav-észterekkel történő kondenzációján alapulnak. Sok esetben nem kívánatos aldehideknek az alkalmazása, különös tekintettel toxicitásukra és előállítási folyamatukban az ezzel kapcsolatos egészségügyi kockázatok miatt. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü benzilidén-vegyületek előállítására — a képletben R1 jelentése 2-nitro-csoport és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, — azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletü acetált — a képletben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — a (III) általános képletü ß-keto-karbonsav-észterrel — a képletben R3 jelentése a már megadott — sav jelenlétében és adott esetben szerves oldószer jelenlétében 40—120°C hőmérsékleten és adott esetben katalitikus mennyiségű amin jelenlétében kondenzáljuk. Katalitikus mennyiségű aminként előnyösen 0,001—0,3, különösen 0,01—0,10 mól/ 1 mól acetált említjük meg. A technika jelenlegi állásának ismeretében nem vártuk volna, hogy az (I) általános képletü benzilidén-vegyületeket közvetlenül a (II) általános képletü acetálokból, a megfelelő aldehidek elválasztása nélkül ilyen magas tisztasággal és jó kitermeléssel előállíthatjuk. A (II) általános képletü, a találmány szerinti eljárásban alkalmazott acetálok ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok (3 212 069. számú NSZK-beli közzétételi irat). Savként különösen a következőket alkalmazzuk: szerves mono- és dikarbonsavak, így például hangyasav, ecetsav, propionsav, oxálsav, malonsav, trifluor-ecetsav és tejsav. Közömbös szerves oldószerként a következő vegyületeket nevezzük meg: 1 —10 szénatomszámú alkoholok, így például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, hexánok glikol, diglikol, triglikol; 1 —10 szénatomos szénhidrogének, így például hexán, benzol, toluol, xilol, éter, így például metoxi-, etoxi- és butoxi-etanol, 1,2-dimetoxi-etán, glikol-dimetil-éter, diglikol-dimetil-éter és anizol. Katalitikus hatású aminként előnyösen a következőket nevezzük meg: piperidin, pirimidin, piridin, piridazin, piperazin, morfolin. A találmány szerinti eljárásban előnyö-2 sen 40—120°C, különösen előnyösen 60— 110°C hőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárást a következő példák alapján magyarázzuk: Kivitelezési példák 1. példa 98,5 tömegrész o-nitro-benzaldehid-dimetil-acetált és 63,8 tömegrész acet-ecetsav-metil-észtert, valamint 8,6 tömegrész piperidint feloldunk 340,9 tömegrész jégecetben és egy éjszakán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. Az illékony részeket leszívatjuk és a maradékot izopropanollal feloldjuk. Rövid idő elteltével kikristályosodik a 2-(2’-nitro-benzilidén)-acet-ecetsav-metil-észter (O.p.: 97—99°C).. A kitermelés 86%. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy jégecet helyett hangyasavval dolgozunk. Kitermelés: 84%. 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy jégecet helyett propionsavval dolgozunk 110°C hőmérsékleten. Kitermelés: 37%. 4. példa 98.5 tömegrész o-nitro-benzaldehid-dimetil acetált és 63,8 tömegrész acet-ecetsav-metil-észtert, valamint 1,72 tömegrész piperidint feloldunk 142 tömegrész toluolban és 198,9 tömegrész hangyasavban és az elegyet egy éjszakán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. Az illékony részeket leszívatjuk és a maradékot az l. példa szerinti módon feldolgozzuk. Kitermelés: 83%. 5. példa A 4. példa szerint járunk el, azonban toluol/hangyasav helyett izopropanol/hangyasavat alkalmazunk és visszafolyatási hőmérsékleten dolgozunk. Kitermelés: 61 %. 6. példa 98.5 tömegrész o-nitro-benzaldehid-dimetil acetált és 63,8 tömegrész acet-ecetsav-metil észtert, valamint 8,6 tömegrész piperidint feloldunk 229,2 tömegrész toluolban és 50 tömegrész klór-ecetsavban és az elegyet egy éjszakán keresztül 80°C hőmérsékleten melegítjük. Az illékony részeket leszívatjuk és a maradékot az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Kitermelés: 33%. 7. példa A 6. példa szerint járunk el, azonban klór-ecetsav helyett 50 tömegrész malonsavat alka’mazunk. Kúermelés: 24%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
