195108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás peptid-tartalmú mikrokapszulák előállítására
1 195108 A találmány tárgya- eljárás ellenőrzött hatóanyag-leadású mikrokajjszulák előállítására, amelyek szabályozó peptideket és hordozóanyagként a biológiailag lebontható poli-D- (-) -3-hidroxi-vajsavat tartalmazzák. Bár a gyógyhatású anyagok perorális alkalmazását általában előnyben részesítik, számos peptid számára az ilyen kiszerelés nem alkalmas, tekintettel arra, hogy a peptid a gyomor-bél-csatornában enzimes úton lebomlik, és így terápiásán hatásos vérszint nem alakul ki. Ez esetben a parenterális alkalmazás a szokásos. Peptidekkel hosszú időn át végzett kezelések céljaira ellenőrzött hatóanyag-leadású implantátumokat írtak le. Az irodalom szerint az ilyen implantátumok hordozóanyagként különböző polimereket, például szilikon-elasztomereket vagy etilén-vinilacetát-kopolimereket tartalmazhatnak. Alkalmazhatók biológiailag lebontható, így politejsav, poliglikolsav és azok kopolimerjei. Az ilyen anyagokból készült implantátumokat nem kell műtéttel eltávolítani, mert a testben fiziológiai monomerré, azaz tejsavvá, illetve glikolsavvá bomlanak (lásd 0 058 481 sz. alatt publikált európai szabadalmi bejelentés). Az implantátumok hátránya, hogy sebészeti úton kell beültetni őket. A kezelés egyszerűsíthető, ha a peptideket mikrokapszulákká alakítjuk, és fiziológiailag elfogadható közeggel készített szuszpenzió alakjában injektáljuk, A mikrokapszulákat azonban feltétlenül biológiailag lebontható hordozóanyagból kell készíteni, mert a kapszulák — csekély méretük (legfeljebb 200 pm) miatt — az injektálás után már nem távolíthatók el. Peptidek mikrokapszulálására már ismert eljárás (például a 0 052 510 szám alatt publikált európai szabadalmi bejelentés szerinti), miszerint LH-RH és analógok mikrokapszulázását tej- és glikolsav kopolimerjével a koazervációs módszerrel végzik. A tejsav és glikolsav polimerjeinek, valamint kopolimerjeinek előállítása bonyolult és költséges. Főleg tulajdonságaik reprodukálása nem egyszerű feladat. A polimerek további hátránya, hogy katalizátor maradványokat tartalmazhatnak. Azt találtuk, hogy peptidtartalmú mikrokapszulák biológiailag lebontható hordozóanyagaként poli-D-(-)-3-hidroxi-vajsav alkalmas. A találmány tehát eljárás ellenőrzött hatóanyag-leadású, szabályozó peptideket tartalmazó mikrokapszulák előállítására. A találmány szerint hordozóanyagként poli-D-(-)-3- -hidroxi-vajsavat alkalmazunk. Az alábbiakban a peptid kifejezésen szabályozó peptideket, analógjaikat, valamint fiziológiailag elfogadható sóikat értjük. A peptideket természetes, féltermészetes vagy mesterséges eredetűek lehetnek. A szabályozó peptidek — peptidhormonoknak is nevezik őket — fiziológiailag hatásos endogén peptidek. Példáiként az aláb-2 2 biakat soroljuk fel: oxitocin, vazopresszin, adrenokartikotróp hormon, propalktin, luteinizáló hormon relasing hormonja (LH-RH), inzulin, glukagon, gasztrin, szekretin és szomatostatin. Különösen terápiás fontosságúak például az inzulin és főleg az LH-RH-analógok, így például a buzerelin-acetát, amely folyamatos adagolás esetén a hipofízis blokkolása útján a gonadotróp hormonok termelésének igen jelentős csökkentéséhez,és így az ösztradiol és a tesztoszteron termelésének gátlásához vezet. Ezek a hatások a mellrák, az endometriozis, a prosztata rák és a Pubertás praecox kezeléséhez használhatók fel. . A peptidek mikrokapszulázásához a találmány értelmében hordozóanyagként (hordozón itt a fal anyagát is értjük) poli-D-(-) -3- -hidroxi-vajsavat (PHB) alkalmazunk. A polihidroxi-vajsav előállítása biológiai úton történik (Pharm. Ind. 45, 525—527 (1983)), úgyhogy katalizátor maradványoktól nem kell tartani. Az előállítás ipari méretekben zajlik, az új hordozóanyag tehát könnyen hozzáférhető, különböző mólsúlyú polimerek állnak rendelkezésre. A polihidroxi-vajsav biológiailag lebontható, a szervezetben hidrolitikusan és enzimesen monomer 3-hidroxi-vajsavvá, azaz fiziológiai anyaggá bomlik. A találmány szerint a mikrokapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a) a peptid vizes oldatát a polihidroxi-vajsav halogénezett, alifás, 1—4 szénatomos szénhidrogénnel készített oldatában emulgeáljuk, a fázisok szétválasztása céljából szilikonolajat adagolunk, utána telített folyékony szénhidrogént adunk az elegyhez, és a kapott mikrokapszulákat elkülönítjük, vagy b) a peptid vizes oldatát vagy szuszpenzióját a polihidroxi-vajsav halogénezett, alifás, 1—4 szénatomos szénhidrogénnel készített oldatában emuigeáljuk, a kapott emulziót egy tenzid vagy kolloid vizes oldatában emuigeáljuk, a szerves oldószert elpárologtatjuk és a mikrokapszulákat elkülönítjük vagy c) a peptidet a polihidroxi-vajsav egy halogénezett, alifás, 1—4 szénatomos szénhidrogénnel készített oldatában szuszpendáljuk, a kapott szuszpenziót egy tenzid vagy kolloid vizes oldatában emuigeáljuk, a szerves oldószert elpárologtatjuk és a mikrokapszulákat elkülönítjük. A mikrokapszulák elkülönítését előnyösen szűréssel végezzük. Szűrés után az a) eljárás szerint kapott kapszulákat előnyösen telített szénhidrogénnel, a b) és a c) eljárás szerint kapott kapszulákat például vízzel mossuk. Halogénezett, alifás, 1—4 szénatomos szénhidrogénként előnyösen kloroformot vagy diklór-metánt alkalmazunk. Az oldatot, emulziókat és/vagy szuszpenziókat keverés közben egyesítjük. Előnyös, ha utána még egy ideig keverjük az elegyet. Az eljárás egyes lépéseit előnyösen 0—50°C-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
